IL DIBATTITO DI
BM&L SUI MECCANISMI MOLECOLARI DELL’ANALGESIA
A seguito delle numerose richieste di conoscere i
contenuti della tavola rotonda tenutasi a Firenze sui problemi sollevati dalla
ricerca sui nuovi farmaci nella terapia del dolore (si veda: Note e Notizie 24-06-06 Dolore: nuovi farmaci e nuovi
problemi) riportiamo, qui di seguito, uno stralcio della discussione. Il
testo integrale del confronto è stato riportato nella rubrica “Dibattiti” con
il titolo:I nuovi farmaci nella terapia del dolore
NICOLE CARDON – Ludovica ci ha presentato una lunga lista di inibitori dei recettori della capsaicina come se fossero molecole di consolidato impiego, fornendo, con grande dovizia di particolari, dati tratti da studi farmacinetici, farmacodinamici e tossicologici. Gli inibitori dei recettori della capsaicina dovrebbero ridurre alcuni tipi di dolore infiammatorio, ma non è ancora bene definito il meccanismo dell’azione, per cui il loro impiego deve considerarsi ancora empirico, sebbene si fondi su una precisa interazione ligando-recettore.
GIUSEPPE PERRELLA – Il recettore della capsaicina, sul quale Ludovica ha scritto nell’ottima nota sul TRPA1 (Note e Notizie 03-06-06 Dolore: TRPA1 come mediatore comune), è un canale ionico attivato dai protoni e da temperature superiori ai 43°C. Un ambiente tessutale ricco di sostanze che “protonano”, ossia che cedono equivalenti H+ comportandosi chimicamente come acidi, è caratterizzato da un’elevata attivazione di questo recettore. Uno dei motivi per cui gli antagonisti del recettore della capsaicina sono giunti alla sperimentazione clinica, è la loro dimostrata efficacia nel ridurre il dolore causato nell’animale da esperimento dalle sostanze acide prodotte intorno alle metastasi ossee o in altre condizioni di danno della struttura ossea di mammiferi.
DIANE RICHMOND – Le grandi case farmaceutiche sono impegnate in una competizione selvaggia per aggiudicarsi la quota di mercato degli antagonisti del recettore della capsaicina, per questo hanno messo in produzione e sottoposto a sperimentazione un gran numero di composti, ma nel nostro giudizio non dobbiamo farci influenzare da questi eventi. Molti elementi fanno pensare ad un ruolo ancillare dei recettori della capsaicina, piuttosto che ad una partecipazione diretta al pain processing. E’ necessario precisarlo, a mio avviso.
LUDOVICA R. POGGI – Anche questa è un’ipotesi, una possibilità. Non si sa molto. Pomate ed unguenti a base di capsaicina hanno, paradossalmente, efficacia antalgica.
ROBERTO COLONNA – Ho letto di due ipotesi al riguardo: la prima vuole che il trattamento topico esponga il recettore a piccole dosi ripetute di capsaicina che ne ridurrebbero la capacità di rispondere, la seconda ipotizza uno svuotamento delle riserve di neurotrasmettitore del neurone nocicettivo con conseguente esaurimento funzionale.
GIOVANNI ROSSI – Un’implicita riprova che c’è ancora molto da indagare. D’altra parte, mi è sembrato anche che la dottoressa Poggi parlasse dei farmaci agenti sul recettore della capsaicina come di molecole in grado di lenire il dolore mediato da protoni, ma le cose sono più complesse…
GIUSEPPE PERRELLA – E’ vero, infatti i protoni possono attivare sulla membrana dei nocicettori anche dei canali ionici noti come ASIC (acid-sensing ion channel). Ma sono certo che la dottoressa Poggi lo abbia ben presente.
LUDOVICA R. POGGI – Non intendevo dire che i farmaci interferenti con le funzioni del recettore della capsaicina agiscano su tutti i tipi di dolore mediato da protoni. D’altra parte non ho trovato, nella mia rassegna delle pubblicazioni più recenti, molecole antidolorifiche degne di nota agenti sui canali ionici ASIC.
DIANE RICHMOND – Nella tua relazione non c’era traccia dei farmaci agenti sui recettori oppioidi.
LUDOVICA R. POGGI – Per una scelta precisa. Non ci sono novità in questo campo. Anche i nuovi -si fa per dire- analgesici oppiacei, presentano gli stessi inconvenienti di quelli classici (In Corso – Farmaci e meccanismi nella terapia del dolore, si veda il paragrafo “Appunti sulle proprietà di alcuni oppiacei”). La mia non era una rassegna su tutta la farmacologia del dolore, ma solo sui nuovi composti che sfruttano le più recenti acquisizioni sui meccanismi molecolari della nocicezione. Non mi risultava ci fosse nulla di nuovo da segnalare.
ROBERTO COLONNA – Forse da segnalare, a proposito degli oppiacei, c’è una questione di quelle che caratterizzano il nostro ruolo critico. Ossia, si poteva precisare che le aspettative di efficacia universale su tutti i tipi di dolore dei derivati della morfina, sulla base di una loro azione su un presunto meccanismo centrale unico, sono state deluse, ed oggi si sa della loro maggiore efficacia nel dolore infiammatorio.
LUDOVICA R. POGGI – Francamente, Roberto, questa è cosa vecchia. Ho ritenuto più attuale e importante trattare i farmaci che, interferendo con i canali del calcio, impediscono il rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni nocicettivi in corrispondenza delle sinapsi del midollo spinale.
GIOVANNI ROSSI – In proposito, volevo dire che andrebbe un po’ approfondita la gabapentina, perché la generale tendenza ad impiegare antiepilettici come antidolorifici, dagli anni Ottanta, quando si diffuse l’impiego dell’antiepilettico Tegretol nel trattamento della nevralgia del trigemino e del glossofaringeo, sembra che stia facendo sottovalutare le differenze legate alle proprietà della famiglia chimica della sostanza e, conseguentemente, agli effetti farmacologici. Non ci dimentichiamo che in gran parte i meccanismi dell’azione farmacologica degli anticonvulsivanti sono sconosciuti e, che io sappia, di certo c’è solo che agiscono sulla corteccia cerebrale innalzando la soglia di risposta dei neuroni e riducendo la scarica postuma indotta da una stimolazione ripetitiva; nell’impiego in qualità di antiepilettici la loro interazione con il con il recettore del GABA si considera responsabile solo di un effetto collaterale sedativo-ipnotico.
ROBERTO COLONNA – Come agisce la gabapentina?
LUDOVICA R. POGGI – La gabapentina, brevettata come Neurontin, è un anticonvulsivante che sembra essere efficace in alcune forme di dolore, legandosi ad una specifica subunità di un tipo di canali del calcio. Sono d’accordo col professore Rossi circa la necessità di un approfondimento sulla gabapentina.
NICOLE CARDON – Per rimanere in tema di analgesici agenti sui canali del calcio e di approfondimenti, credo si debba studiare meglio la letteratura scientifica riguardante la ziconotide, la molecola che Ludovica ha indicato nella sua relazione con il brand name di Prialt.
LUDOVICA R. POGGI – Se guardi la nota, vedrai che ho riportato anche “ziconotide”.
NICOLE CARDON – E’ vero. La ziconotide è una molecola derivata dal veleno di un mollusco dell’Oceano Pacifico, in grado di inibire il tipo N dei canali del calcio. Si tratta di un farmaco largamente impiegato, soprattutto negli USA, ma che merita, a mio parere, un’attenta revisione critica circa l’impiego.
[Continua]
Si invita alla lettura del prosieguo del dibattito
che presenta, attraverso le parole dei partecipanti, un aggiornamento sull’argomento.
La trascrizione della registrazione-audio dell’incontro è stata curata da
Isabella Floriani che, per facilitare la lettura del testo, ha provveduto a
correggere alcune improprietà espressive e a tradurre alcune locuzioni
spontaneamente proferite in inglese.