DOLORE: TRPA1 COME
MEDIATORE COMUNE
L’aglio, la mostarda e il peperoncino rosso piccante o pepe di Caienna, contengono composti chimici in grado di stimolare i recettori dolorifici (nocicettori) innescando dolore, infiammazione ed ipersensibilità. Tali molecole agiscono sui recettori TRP (da transient receptor potential), una famiglia di canali ionici ripartita in sei sub-famiglie di sensori cellulari con ruoli diversi (si veda Note e Notizie 26-11-05 La canfora è antalgica agendo su due termocanali). Si ritiene che l’identificazione del recettore TRP specifico per ciascuna molecola possa contribuire alla comprensione dei meccanismi che mediano la percezione delle sensazioni dolorose.
I risultati di una ricerca condotta da Bautista e collaboratori presso il Dipartimento di Farmacologia Cellulare e Molecolare dell’Università della California a San Francisco, delineano un ruolo di grande rilievo per un recettore-canale TRP già noto per la partecipazione ai processi di trasduzione della stimolazione dolorifica, il TRPA1 (TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents. Cell 124, 1269-1282, 2006).
Dagli esperimenti risulta evidente che l’allil-isotiocianato della mostarda e l’allicina dell’aglio si legano al recettore TRPA1, generando le sensazioni dolorose.
Nelle prove effettuate su colture di neuroni trigeminali, mediante live-cell calcium imaging, solo le cellule nervose provenienti da topi con deficit di TRPA1 erano insensibili ad entrambe le molecole. Si è osservato che la delezione del gene che specifica per questo recettore-canale determinava anche cambiamenti comportamentali nei topi. Infatti, se si applica l’olio di mostarda su una zampa di un topo normale, si assiste quasi invariabilmente al rapido ritrarsi riflesso dell’animale, che tende a sottrarsi ad ulteriori esperienze dolorose e a leccare rapidamente la zampa secondo un altro fixed action pattern tipico del contatto con agenti irritanti o con fonti di dolore urente. Queste risposte erano del tutto assenti nei topi privi di TRPA1. Come è noto, l’espressione locale delle risposte tessutali allo stimolo dolorifico è costituita da edema, infiammazione e ipersensibilità al dolore; segni evidenti sulle zampe dei topi del gruppo di controllo trattati con l’olio di mostarda, ma quasi assenti in quelli con deficit di TRPA1.
In precedenti studi era stata dimostrata la partecipazione di TRPA1 al dolore derivante da freddo estremo o da stimoli uditivi straordinariamente intensi. Per verificare se l’intervento del recettore-canale riguardasse la componente termica ed uditiva della sensazione, oppure solo quella dolorifica, i ricercatori di San Francisco hanno sottoposto i topi con deficit genetico a prove di sensibilità per entrambi i canali sensoriali. I topi privi di TRPA1 hanno dato risposte del tutto normali, dalle quali si deduce che la partecipazione di questi recettori è limitata alla componente dolorosa della sensazione.
L’attivazione delle terminazioni nervose sensitive del polmone da parte di agenti irritanti, innesca un’infiammazione neurogena che può aggravare la patologia asmatica. Uno di questi agenti, l’acroleina, noto anche come responsabile dell’azione irritante di alcuni gas lacrimogeni, presenta similitudini strutturali con l’allicina dell’aglio e l’allil-isotiocianato della mostarda, per cui Bautista e i suoi colleghi hanno esplorato la possibilità che anche questo composto avesse lo stesso recettore. La sperimentazione ha dato risposta affermativa, mostrando che solo le cellule esprimenti TRPA1 presentavano un’intensa e rapida risposta all’acroleina. Poiché l’acroleina è anche un prodotto tossico del metabolismo di farmaci chemioterapici antiblastici, si comprende il rilievo che può avere questo dato nel trattamento di pazienti oncologici.
In altre ricerche il TRPA1 è stato implicato nella depolarizzazione dei nocicettori per effetto di agenti proalgesici come la bradichinina, perciò i farmacologi molecolari di San Francisco hanno sottoposto a verifica sperimentale anche questo dato, trovandone conferma nelle basse risposte dei topi con deficit del recettore-canale alla stimolazione con bradichinina.
In conclusione, vogliamo rilevare che non era mai stato dimostrato in precedenza che i composti dell’aglio e della mostarda avessero lo stesso recettore, che questo legasse anche l’acroleina e non partecipasse alla trasduzione di segnali specifici per altre modalità sensoriali. Questi dati, insieme con la conferma dell’intervento del TRPA1 nell’azione della bradichinina, disegnano per questo recettore un profilo funzionale di “mediatore comune” per molti agenti dolorifici, aspetto di grande interesse nella farmacoterapia del dolore.
L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella e
Nicole Cardon con i quali ha discusso l’argomento trattato.