BASI DELLA TOLLERANZA ANALGESICA DEI CANNABINOIDI

 

 

Alcuni giustificano il consumo abituale di derivati della cannabis con la loro efficacia analgesica, tuttavia se la riduzione del dolore si protrae nel tempo si dovrà invocare l’effetto placebo o l’intervento di altri fattori, perché l’azione antidolorifica dei cannabinoidi va incontro a rapido sviluppo di tolleranza con estinzione dell’effetto.

Questo fenomeno è stato spiegato sulla base di una downregulation del tipo 1 di recettore per i cannabinoidi (CB1), ma non sono noti i meccanismi molecolari responsabili dell’ipotizzata riduzione dell’espressione delle molecole recettrici sulle cellule nervose mediatrici dell’analgesia, pertanto Tappe-Theodor e collaboratori hanno provato ad identificarli (Tappe-Theodor A., et al. A molecular basis of analgesic tolerance to cannabinoids. J. Neurosci. 27, 4165-4177, 2007).

I ricercatori hanno rilevato che l’esposizione prolungata ad un agonista di CB1, determina la downregulation di questo recettore in vivo e in vitro; tale effetto richiede l’espressione della proteina GASP1 (G-protein-associated sorting protein 1), la cui importanza è stata ulteriormente indagata.

E’ stata accertata l’interazione fisica di CB1 con GASP1 -proteina che seleziona i recettori destinati alla degradazione nel compartimento lisosomiale- e tale interazione è risultata fondamentale nei neuroni del midollo spinale in vivo ed ex vivo perché si avesse la downregulation dei recettori.

Tappe-Theodor e i suoi colleghi hanno riscontrato lo sviluppo di tolleranza all’effetto analgesico per somministrazioni ripetute di agonisti recettoriali dei cannabinoidi; la riduzione dell’analgesia dovuta alla ripetizione distanziata dello stimolo dei CB1, è risultata inferiore nei roditori esprimenti una forma dominante negativa di GASP1.

Complessivamente i risultati di questo lavoro dimostrano che GASP1 ha un ruolo cruciale nel determinare il destino di CB1 dopo l’esposizione agli effetti degli agonisti, verosimilmente intervenendo nei processi collegati al traffico endocellulare e alla regolazione in basso dell’espressione di questi recettori.

Per esplorare ulteriormente le possibilità dell’analgesia da cannabinoidi sarà, dunque, opportuno sviluppare strategie molecolari che abbiano per obiettivo l’inibizione di GASP1.

Non è superfluo osservare che, pur mettendo a punto un’analgesia terapeutica basata sul sistema degli endocannabinoidi e priva dei noti effetti collaterali centrali menzionati anche dagli autori del lavoro qui recensito, non si sarebbe compiuto un grande progresso, perché il complesso degli altri meccanismi cellulari e molecolari del dolore e dell’analgesia è biologicamente preponderante ed ampiamente indipendente (si veda, per un dibattito sugli attuali problemi dell’analgesia, “I nuovi farmaci nella terapia del dolore” - DIBATTITI, luglio 2006, e, per un’introduzione a nozioni classiche di base, “Farmaci e meccanismi nella terapia del dolore” - IN CORSO).  

 

Ludovica R. Poggi

BM&L-Giugno 2007

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