LA MEDIAZIONE DEGLI
EFFETTI DELLO STRESS NEONATALE
Le cure materne e lo stress nella prima fase della vita hanno effetti opposti e
rilevanti sull’espressione genica (Note e Notizie 28-01-06 Cure materne, stress e
metilazione del DNA). Attualmente le conseguenze epigenetiche dello stress precoce e la loro possibile
reversibilità sono oggetto di intensi studi che stanno cominciando ad
individuare alcuni meccanismi molecolari[1].
Gli effetti di lungo termine dello stress
sperimentato dai piccoli di animali di laboratorio, evidenti nel comportamento
e nel profilo ormonale della risposta alle esperienze negative, sono stati
messi in relazione con la metilazione del DNA e con l’azione di MeCP2, ma la
successione degli eventi molecolari che porta al fenotipo stabilmente alterato,
non è ancora nota. Murgatroyd e colleghi del Max Plank Institute of Psychiatry
di Monaco (Germania) hanno dimostrato che la regolazione dell’espressione del
gene per l’arginin-vasopressina (AVP), mediata da MecP2 nei neuroni dell’area
parvocellulare dell’ipotalamo, contribuisce al fenotipo determinato dallo stress per la separazione precoce dalla
madre (Murgatroyd C., et al. DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life
stress. Nature Neuroscience 12 (12), 1559-1566, 2009).
I ricercatori hanno preso le mosse dalla ripetizione di un’esperienza diventata quasi uno standard in questo genere di studi e consistente nella separazione quotidiana per 3 ore della prole dalla madre, così da indurre il persistente quadro molecolare e comportamentale di alterata risposta allo stress. Come previsto, i piccoli hanno sviluppato la risposta anomala caratterizzata, fra l’altro, da alterazioni nella risposta passiva allo stress, ipersecrezione di corticosterone, cattive prestazioni di memoria e alti livelli del messaggero dell’arginin-vasopressina (Avp mRNA) nei neuroni ipotalamici. L’importanza dell’ormone peptidico nel determinare il fenotipo dei topi ELS (da earl stress phenotype) è stata confermata mediante trattamento con un antagonista dei recettori AVP V1b: inibendo l’AVP si aveva la scomparsa della reazione abnorme, con la normalizzazione delle prestazioni di memoria.
Su questa base i ricercatori hanno indagato i meccanismi che consentono allo stress precoce di determinare l’aumento di espressione del gene Avp nelle cellule ipotalamiche.
La regione enhancer di Avp è risultata persistentemente ipometilata in corrispondenza di 5 residui CpG nel tessuto ipotalamico dei roditori ELS, e i livelli di metilazione presentavano un rapporto di proporzione inversa con la quantità di Avp mRNA.
Come è noto, MeCP2 agisce sul DNA metilato determinando il silenziamento genico; infatti, il trattamento di una linea cellulare ipotalamica con un inibitore della metilazione, ha ridotto il legame di MeCP2 all’enhancer, accrescendo la trascrizione di Avp. Si sa anche che MeCP2 può essere dissociato dal DNA metilato mediante la fosforilazione dipendente dall’attività di CaMKII: la transfezione delle cellule con CaMKII o la loro depolarizzazione inducente attività ha indotto la reversione della repressione di Avp mediata da MeCP2.
Sulla base di questi risultati i ricercatori si sono chiesti se la riduzione di legame di MeCP2 sia all’origine dell’aumentata espressione di Avp nei topi ELS. La verifica di tale possibilità ha prodotto i seguenti esiti:
1) immediatamente dopo la fine del periodo di stress da separazione precoce dalla madre, i topini hanno presentato una accresciuta fosforilazione di MeCP2 e un suo ridotto legame all’enhancer di Avp;
2) i livelli di metilazione dell’enhancer di Avp nei neuroni ipotalamici erano inalterati;
3) sei settimane dopo, la fosforilazione di MeCP2 era normalizzata, ma i residui-chiave dell’enhancer di Avp erano ipometilati.
Tutto ciò suggerisce che la sofferenza da separazione precoce indotta nei piccoli roditori regola dinamicamente l’espressione del gene Avp, inizialmente mediante la fosforilazione di MeCP2, e successivamente attraverso l’ipometilaziome dell’enhancer di Avp.
In conclusione, il lavoro di Murgatroyd e colleghi sembra aver individuato nella fosforilazione e nel legame di MeCP2 i meccanismi mediante i quali l’esperienza induce le variazioni persistenti nell’espressione genica, ed ha accertato che Avp è un importante bersaglio della regolazione epigenetica conseguente agli eventi negativi delle prime fasi della vita.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza e
invita a leggere le altre recensioni di argomento connesso pubblicate nelle
“Note e Notizie”.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Si vedano nelle “Note e Notizie” le recensioni di lavori di
argomento connesso. Può meravigliare che siano stati rilevati anche effetti positivi della mancanza di cure:
Note
e Notizie 05-07-08 Effetti positivi della carenza di cure materne.