CURE MATERNE, STRESS E
METILAZIONE DEL DNA
L’effetto protettivo delle cure materne sulla vulnerabilità
allo stress è noto da tempo. In particolare, la prole che riceve scarse cure
materne presenta una maggiore attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
ed una accentuata risposta ad eventi minacciosi o stressanti che permane nel
corso della vita. Numerosi studi hanno permesso di escludere, in questi casi,
la responsabilità di caratteri trasmessi geneticamente, evidenziando meccanismi
epigenetici alla base di questa alterazione della regolazione.
Il Corticotropin Release Factor (CRF) secreto
dall’ipotalamo, ma prodotto anche in altre strutture cerebrali come l’ippocampo
e l’amigdala, ha un ruolo-chiave nel determinare il grado di attivazione della
risposta e, conseguentemente, la sua inibizione a feed-back da parte dei
glucocorticoidi (cortisolo, nella specie umana) rappresenta il più importante fattore
di regolazione. Per questo non meraviglia che le modifiche epigenetiche
riguardino i recettori dei glucocorticoidi. In particolare, nei ratti che hanno
ricevuto cure intense e frequenti, il promotore dei recettori ippocampali appare ipometilato, mentre nei
roditori trascurati dalle madri, il gene risulta ipermetilato.
Weaver e i sui collaboratori hanno testato la reversibilità
di questo processo iniettando nel cervello di ratti adulti, sia ad alta che a
bassa risposta allo stress, un noto modulatore alimentare della metilazione del
DNA, la metionina (Reversal of maternal programming
of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering
epigenetic marking later in life. Journal of Neuroscience 25, 11045-11054,
2005).
I ratti che avevano ricevuto molte cure materne ed avevano,
perciò, un basso grado di metilazione del promotore del recettore per i glucocorticoidi sviluppavano, con l’aumento
della metilazione del gene, lo stato ed il comportamento di ipersensibilità
allo stress tipico degli animali trascurati nelle fasi precoci dello sviluppo.
Nel loro complesso, i risultati degli esperimenti di questa
ricerca suggeriscono che i meccanismi enzimatici di metilazione e de-metilazione
possono essere attivati anche nei neuroni post-mitotici tipici del cervello
adulto. La conoscenza di questa possibilità potrebbe rivelarsi utile per una
migliore comprensione del substrato biologico della patologia psichica da
stress ed aprire nuove prospettive alla ricerca terapeutica.
Gli autori di questo studio, però, vanno molto oltre questi
orizzonti nella loro discussione. Infatti, poiché la metionina della dieta è
essenziale nello sviluppo del cervello e anormalità nella metilazione del DNA
sono state associate con malattie quali la sindrome dell’X-fragile e la
schizofrenia, Weaver e i suoi colleghi ipotizzano modificazioni epigenetiche
della metilazione attraverso la dieta come prospettiva terapeutica per una
vasta gamma di disturbi psichiatrici e neurologici.
L’opinione di chi scrive è che saranno necessarie molte
ricerche per comprendere e valutare nel dettaglio il ruolo della metilazione
del DNA nei complessi processi che intervengono nello sviluppo del sistema
nervoso centrale e nella regolazione della risposta allo stress. Quando si
potrà stabilire un quadro coerente di rapporti fra gli eventi descritti in
termini di neurobiologia molecolare e quelli conosciuti in termini di fisiologia
dei sistemi, sarà possibile costruire ipotesi più fondate di un generico
auspicio di impiego, magari per via orale, di “regolatori della metilazione”
per curare sindromi gravi come il disturbo post-traumatico da stress o, addirittura,
psicosi e patologie dello sviluppo del sistema nervoso.
Le autrici della
nota ringraziano Giuseppe Perrella con il quale hanno discusso gli argomenti
trattati.