MALATTIA DI PARKINSON:
NUOVO RUOLO DI PARKIN
La malattia neurodegenerativa che disturba la coordinazione e l’equilibrio, descritta da James Parkinson con il nome di “paralisi agitante” per l’ipocinesia accompagnata da tremori a riposo, ha il suo fondamento eziologico cellulare nella perdita di neuroni dopaminergici della sostanza nera mesencefalica e delle connessioni di queste cellule con lo striato telencefalico.
L’eziopatogenesi molecolare è ancora oggetto di
ricerca, ma un nuovo studio condotto da Fallon e colleghi, aggiunge un tassello
al complesso mosaico che sta pian piano emergendo. Una via di ubiquitinazione
proteasoma-indipendente, sembra contribuire ai processi che causano la malattia
(Fallon L. et al., A regulated interaction
with the UIM protein Eps15 implicates parkin in EGF receptor trafficking and PI(3)K-Akt
signaling. Nature Cell Biol. 8, 834-848, 2006).
Parkin codifica una E3 ubiquitin-ligasi che è inattivata in circa il 50% dei casi ad insorgenza precoce. Il nutrito gruppo del laboratorio di Edward Fon della McGill University, ha dimostrato che parkin, oltre ad agire sulle proteine da degradare, può ritardare il traffico del recettore per l’epidermal growth factor (EGRF) ubiquitinando la proteina dell’impalcatura endocitica Eps15, e può promuovere la segnalazione in una via importante per la sopravvivenza del neurone, quale PI3K-Akt.
Il dominio ubiquitina-simile di parkin nella sua forma normale, ma non in quella associata alla malattia di Parkinson, si lega al “motivo interagente con l’ubiquitina” (UIM) dell’Eps15; tale interazione è regolata da EGF.
Fallon e i suoi collaboratori hanno rilevato che l’aggiunta di EGF accresce il formarsi di complessi parkin-Eps15-EGFR, la cui natura transitoria potrebbe essere spiegata come segue: il legame intramolecolare dell’UIM, non solo decresce la capacità di internalizzazione dei recettori EGFR, ma impedisce alla Eps15 di interagire con parkin.
Altri esperimenti hanno provato che l’effetto di internalizzazione del recettore, dovuto a parkin, richiede Eps15.
Concludendo, si può dire che i ricercatori, dimostrando che EGF regola la segnalazione nella via PI3K-Akt, rivelano un nuovo meccanismo attraverso cui parkin previene la neurodegenerazione.
I risultati di questo lavoro sono veramente rilevanti e, se si accostano a quelli ottenuti in due studi sul ruolo di parkin nel mantenimento dell’integrità mitocondriale, da noi già recensiti (Note e Notizie 18-06-06 Parkinson: patogenesi mitocondriale e ruolo di PINK1 e PARKIN), si può vedere emergere un nuovo profilo patogenetico. Naturalmente c’è ancora molto da indagare, e sarà interessante verificare, ad esempio, se a diversi tipi di mutazioni di parkin corrispondono differenti alterazioni funzionali.
L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per
la correzione della bozza.