PARKINSON: PATOGENESI
MITOCONDRIALE E RUOLO DI PINK1 E PARKIN
Una disfunzione mitocondriale nella patogenesi della malattia di Parkinson è stata ipotizzata fin da quando fu possibile dimostrare che tossine mitocondriali ambientali fossero in grado di causare sindromi parkinsoniane. Più recentemente è stato accertato che una forma familiare della malattia è dovuta alla mutazione di un gene che codifica per una chinasi mitocondriale (PINK1), confermando questa ipotesi. Ora, due gruppi di ricerca indipendenti dimostrano che il gene pink1 nella Drosophila è cruciale per la funzione mitocondriale ed agisce a monte del gene parkin, tradizionalmente associato a forme familiari ad insorgenza precoce della patologia descritta per la prima volta da James Parkinson. In particolare, se mutazioni in SNCA e LRRK2 sono la causa principale delle forme autosomico-dominanti, dei tre geni ritenuti responsabili delle forme recessive, parkin è chiamato in causa in circa la metà dei casi. La parkina è una E3-ubiquitin ligasi che interviene nell’ubiquitinazione delle proteine destinate ad essere degradate, ed è noto che la perdita della sua funzione rende i neuroni più vulnerabili ad insulti citotossici, quali l’accumulo di α-sinucleina glicosilata.
Clark ed altri, descrivono mutanti null di Drosophila melanogaster per il gene pink1, che presentano sterilità maschile, degenerazione muscolare apoptotica e accresciuta sensibilità allo stress ossidativo e ad altre forme di stress. In questi moscerini della frutta e dell’aceto, i mitocondri appaiono quasi cavi o con creste frammentate.
I ricercatori hanno rilevato che l’espressione del
gene umano PINK1 è in grado di
compensare il fenotipo pink1-null di
Drosophila, indicando la conservazione del ruolo fisiologico nel corso dell’evoluzione
(Clark I. E., et al. Drosophila pink1 is required for
mitochondrial function and interacts genetically with parkin. Nature
3 May 2006, on-line publication 10.1038/nature4779).
Park e i suoi collaboratori hanno prodotto mutanti pink1 di Drosophila con perdita della
funzione del gene, in cui si rilevava degenerazione dei neuroni dopaminergici,
degenerazione delle cellule muscolari e difetti di locomozione. I mitocondri
erano grossolanamente ingranditi e gravemente disfunzionanti (Park J., et al. Mitochondrial dysfunction in Drosophila
PINK1 mutants is complemented by parkin. Nature 3 May 2006, on-line
publication 10.1038/nature04788).
In entrambi i lavori si rileva che i moscerini mutanti per pink1 presentano un fenotipo simile a quelli che mancano di una parkina normalmente funzionante, e che l’iper-espressione della parkina può compensare gli effetti fenotipici della mutazione di pink1.
I due lavori qui recensiti sono stati illustrati da
Giuseppe Perrella nel corso di un aggiornamento sulla genetica della malattia
di Parkinson tenuto dal gruppo strutturale sulle malattie neurodegenerative della
“Società Nazionale di Neuroscienze Brain Mind & Life Italia”. Per un quadro
sintetico e aggiornato della genetica della malattia di Parkinson, si veda Genetics
of Neurodegenerative Diseases in Siegel, Albers, Brady, Price, BASIC
NEUROCHEMISTRY (PART VI, Chapter 39: Parkinson’s Disease), 7th edition,
pp. 657-659, Academic Press, Elsevier, 2006.
L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per
la revisione della bozza.