NUOVA TERAPIA PER LA
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA)
Anche se l’evento patologico principale nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA, o ALS nell’acronimo inglese) consiste nella distruzione dei motoneuroni, è noto che partecipano alla patogenesi del danno altri tipi cellulari, fra cui gli astrociti del midollo spinale. Le disfunzioni di questi elementi gliali sono state rilevate nella malattia umana e in quella sperimentale. Proprio lo studio della componente astrocitaria nell’evoluzione della malattia, sembra aver suggerito una nuova possibilità terapeutica, sperimentata nel laboratorio di Maragakis presso il Dipartimento di Neurologia della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimore, da Lepore e colleghi (Lepore A. C., et al. Focal transplantation-based astrocyte replacement is neuroprotective in a model of motor neuron disease. Nature Neuroscience 11, 1294-1301, 2008).
In questo lavoro si dimostra che la sostituzione di astrociti danneggiati in un modello sperimentale di ALS, mediante il trapianto di precursori, può essere un’efficace strategia terapeutica.
I ricercatori hanno trapiantato precursori gliali (glial restricted precursors, GRP) nella materia grigia del midollo spinale di ratti transgenici esprimenti un mutante della proteina SOD1 [SOD1(G93A)] che induce una forma sperimentale di ALS. Il trapianto è stato eseguito, nella prospettiva della terapia umana, ad un livello spinale corrispondente alla sede dei nuclei che contengono il pool dei motoneuroni respiratori innervanti il diaframma, la perdita dei quali è la prima causa di morte in questa grave malattia del motoneurone.
Ottanta giorni dopo il trapianto, molte delle cellule erano sopravvissute e si erano differenziate in astrociti esprimenti la proteina gliale fibrillare acida (GFAP). In queste cellule si notava l’assenza delle inclusioni ubiquitinate e la continua espressione di GLT1 (glutamate transporter1), a riprova del fatto che non erano alterate dal processo patologico che aveva invece interessato gli astrociti autologhi. Lo sviluppo e la differenziazione dei precursori si accompagnava ad una riduzione della microgliosi.
All’integrità delle cellule innestate e sviluppate nel midollo spinale dei ratti ammalati, ha fatto riscontro un apprezzabile effetto terapeutico del trapianto. Il tempo di sopravvivenza degli animali era, infatti, notevolmente aumentato, e la perdita della forza e della prestazione degli arti anteriori era posticipata rispetto ai controlli non sottoposti al trattamento, coerentemente con un effetto focale del trapianto sui motoneuroni del tratto cervicale.
Come è noto, il progredire della malattia, anche nel caso dei modelli sperimentali, porta alla riduzione dell’attività del diaframma, indicata da un declino dei potenziali d’azione muscolari composti del nervo frenico: anche questo reperto elettrofisiologico si registrava in età più avanzata nei ratti trattati da Lepore e colleghi.
Complessivamente, tutti i miglioramenti osservati risultavano strettamente correlati alla riduzione della morte dei neuroni motori del tratto cervicale, dovuta alle nuove cellule astrocitarie impiantate. Definito ciò, i ricercatori della Johns Hopkins University hanno provato ad individuare i fattori che mediano gli effetti benefici del trapianto.
E’ emerso che nel midollo spinale dei ratti che avevano ricevuto le cellule progenitrici, i livelli di GLT1 erano più alti che di norma. Per verificare l’importanza di questa proteina, i ricercatori hanno trapiantato cellule GRP prive di GLT1: il risultato di questo trapianto non si è rivelato terapeutico, in quanto la progressione della malattia sperimentale non ha avuto il rallentamento osservato negli esperimenti precedenti.
Questo esito suggerisce che i miglioramenti dovuti alle cellule GRP dipendono dall’elevato incremento delle molecole trasportatrici del glutammato.
Nella valutazione dei fattori determinanti gli effetti del trapianto, un dato di rilievo è la netta riduzione della risposta microgliale alla malattia nei ratti trattati: probabilmente una reazione infiammatoria più circoscritta aumenta la sopravvivenza dei motoneuroni.
Concludendo, possiamo osservare che gli esperimenti condotti da Lepore e colleghi evidenziano l’importanza degli astrociti per la sopravvivenza dei motoneuroni ma, soprattutto, indicano che il trapianto di precursori gliali può rappresentare una nuova strategia da porre al vaglio della sperimentazione terapeutica.
BM&L segue con attenzione gli sviluppi della ricerca sulla malattia del motoneurone e propone su questo sito le recensioni di alcuni fra i lavori più importanti che sono giunti alla nostra attenzione negli ultimi anni; in proposito invitiamo alla lettura della recente nota del professor Rossi (Note e Notizie 13-09-08 Importante progresso per la SLA), al termine della quale si trovano i links, con brevi estratti dell’argomento trattato, ad alcune note che, nel loro insieme, danno un quadro che va dai cenni sulla storia e le caratteristiche cliniche, a recenti risultati sull’eziopatogenesi.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]