GLI NMDA CHE PROTEGGONO DALLO STRESS OSSIDATIVO

 

 

L’iper-attivazione dei recettori del glutammato NMDA (N-metil-D-aspartato) può indurre eccitotossicità mediante la produzione di radicali liberi, causando danni neuronici e morte cellulare, come accade in molte malattie neurodegenerative e, in minor misura, nell’invecchiamento cerebrale fisiologico. Un gruppo di ricerca guidato da Hardingham, presso il Centre for Neuroscience Research dell’Università di Edimburgo, ha dimostrato che l’attività dei recettori NMDA delle sinapsi, ma non quella dei recettori dei siti extra-sinaptici, genera un effetto neuroprotettivo stimolando un sistema enzimatico antiossidante (Papadia S., et al. Synaptic NMDA receptor activity boosts intrinsic antioxidant defenses. Nature Neuroscience 11, 476-487, 2008).

Gli esperimenti iniziali avevano mostrato che l’inibizione dell’attività dei recettori NMDA portavano all’aumento di un marker di danno ossidativo e inducevano apoptosi (morte cellulare programmata) nella corteccia cerebrale. I ricercatori hanno perciò studiato  in maggior dettaglio, in colture cellulari, i rapporti fra l’attivazione dei recettori, il danno ossidativo e la morte dei neuroni. In questi esperimenti, per indurre morte cellulare con le specie reattive dell’ossigeno (ROS), hanno impiegato il perossido di idrogeno (H2O2) per la sua alta reattività; per bloccare i potenziali d’azione hanno adoperato la tetrodotossina (TTX); per bloccare l’attività dei recettori NMDA hanno fatto ricorso all’antagonista MK-801.

E’ risultato che, sia TTX che MK-801, aumentavano l’entità di morte cellulare indotta da H2O2.

I ricercatori hanno provato ad aumentare l’attività sinaptica mediata dagli NMDA (ritenuta potenziale causa di danno e morte cellulare) mediante la combinazione dell’affetto antagonista dei recettori inibitori GABA-A e dei canali del K+, ottenuto aggiungendo BiC/4-AP. L’aumentata funzione sinaptica determinava una riduzione dell’apoptosi indotta da H2O2. Questo effetto neuroprotettivo poteva essere impedito impiegando TTX e MK-801, perciò necessitava della mediazione dei recettori NMDA.

Hardingham e colleghi hanno poi rilevato che nei neuroni trattati con H2O2, nei quali vi era il protettivo aumento di attività, si aveva un minor accumulo di ROS rispetto a quelli in cui i recettori erano bloccati, suggerendo che l’effetto protettivo potrebbe consistere proprio nel minor accumulo di ROS.

Indagando il meccanismo attraverso il quale si determina la riduzione dei livelli di ROS, i ricercatori hanno rilevato l’aumento di attività del sistema TRX-PRX (thioredoxin-peroxiredoxin) per effetto dell’attività dei recettori NMDA, in risposta ad un insulto ossidativo.

Gli esperimenti successivi hanno dimostrato che l’attivazione dei recettori NMDA regola il sistema TRX-PRX mediante la downregulation dell’espressione di un gene di recente identificazione, Txnip (Forkhead box O target gene; per generalità sui geni FOX si veda IN CORSO: FOXP2 E LA PAROLA). Questo gene codifica la thioredoxin-interacting protein, che inibisce TRX. Infatti, l’iperespressione di Txnip aumentava la morte cellulare indotta da H2O2.

Papadia e gli altri colleghi di Hardingham hanno poi individuato un’altra via attraverso cui l’attività sinaptica agisce sul sistema TRX-PRX: inducendo l’espressione dei geni per SRXN1 e SESN2, che sono implicati nella riduzione di PRX iper-ossidata.

In sintesi, l’attività sinaptica mediata dai recettori NMDA, aumentando i livelli di SRXN1 e SESN2 e riducendo i livelli di TXNIP, promuove il sistema TRX-PRX, determinando una neuroprotezione contro gli insulti ossidativi.

I ricercatori non si sono fermati a questi dati ottenuti mediante la sperimentazione in vitro, ma hanno voluto verificare la rilevanza in vivo dei meccanismi da loro identificati.

In topi sottoposti ad ischemia-riperfusione, secondo lo standard di un modello murino di morte cellulare cerebrale, Hardingham e i suoi colleghi hanno trovato PRX iper-ossidata intorno alla sede dell’occlusione, indice che il sistema era sovraccaricato.

I risultati di questo lavoro sembrano confermare la differenza fra recettori NMDA extrasinaptici, la cui attivazione causerebbe danno ossidativo, e quelli sinaptici che avrebbero un ruolo protettivo; tale dicotomia, già ipotizzata da altri ricercatori, in questo lavoro sembra trovare una buona conferma sperimentale che, tuttavia, andrà ancora suffragata con altre prove e riscontri.

L’identificazione di questo meccanismo neuroprotettivo, legato all’attività sinaptica mediata dagli NMDA, porta a chiedersi se è proprio la sua alterazione il processo patologico alla base del danno neurodegenerativo patologico e senile.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza e invita a scorrere l’elenco delle “Note e Notizie” di questo sito per recensioni di lavori di argomento correlato.

 

Diane Richmond

BM&L-Maggio 2008

www.brainmindlife.org