FARMACI MUSCARINICI PER
LA SCHIZOFRENIA
Anche se la recente sperimentazione clinica di agonisti del glutammato (si veda ad es.: Note e Notizie 03-11-07 Agonista del glutammato per la schizofrenia) lascia presagire un cambiamento nel panorama dei farmaci impiegati nel trattamento delle psicosi, attualmente la farmacoterapia della schizofrenia è ancora dominata da antipsicotici atipici agenti primariamente sulla segnalazione dopaminergica. E’ ben noto agli psichiatri che l’efficacia di tali farmaci è in larga misura limitata ai sintomi che in semeiotica psichiatrica si definiscono positivi (allucinazioni, deliri, ecc.) e non riguarda altri aspetti del disturbo come il deficit cognitivo; inoltre, sia pure con variazioni di entità relative alla singola molecola, alla dose adottata e allo specifico paziente, la maggior parte dei farmaci agenti sui sistemi dopaminergici determina insorgenza di sintomi extrapiramidali, innalzamento della prolattina, aumento di peso e vari altri effetti collaterali minori. Pertanto, si comprende l’interesse clinico per le ricerche che fanno sperare nella possibilità di un trattamento muscarinico delle psicosi schizofreniche, che si ritiene possa rivelarsi più efficace e sprovvisto degli effetti collaterali tipici degli antipsicotici attualmente in uso.
In vari studi recenti con topi knockout per recettori dell’ACh (acetilcolina) è emersa l’importanza della modulazione colinergica di tipo muscarinico nell’attività psichica e, in particolare, il ruolo dei sotto-tipi recettoriali M1 ed M4 nel modulare l’attività delle vie glutammatergiche e dopaminergiche nelle aree cerebrali implicate nella fisiopatologia delle psicosi. A queste osservazioni, coerenti con una notevole messe di dati di neurofisiologia dei sistemi e neurochimica dell’encefalo, non hanno potuto far seguito studi applicativi, per la mancanza di modulatori farmacologici dei recettori muscarinici. Felder e colleghi hanno posto rimedio a questa lacuna, prima individuando una piccola molecola (LY2033298) con proprietà di modulatore dei recettori M4, e poi sperimentandone l’efficacia in modelli preclinici di schizofrenia (Chan W. Y., et al. Allosteric modulation of the muscarinic receptor M4 as an approach to treating schizophrenia. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 10978-10983, 2008).
I precedenti tentativi di modulare i recettori muscarinici agendo sul sito di legame dell’ACh sono stati fallimentari, principalmente perché questo sito è ampiamente conservato nei differenti sotto-tipi recettoriali. Il gruppo di Felder ha verificato che il legame ai siti allosterici topograficamente più divergenti da quelli per l’ACh, consente di raggiungere lo scopo della selettiva modulazione di un particolare sotto-tipo di recettore muscarinico.
E’ stato adottato un saggio basato sull’osservazione della segnalazione intracellulare del calcio, in linee di neuroni esprimenti un particolare sottotipo di recettore muscarinico e, in tal modo, si è rilevato che il composto LY2033298 accentuava le risposte all’ACh specificamente nelle cellule che esprimevano il sotto-tipo M4.
I saggi con radio-ligandi hanno dimostrato che LY2033298 potenzia il legame dell’ACh ma non interferisce con il legame degli antagonisti.
Per chiarire ulteriormente il meccanismo molecolare dell’azione del nuovo composto, i ricercatori hanno eseguito uno screening funzionale dei mutanti dei recettori M4. In tal modo si è accertato che Asp432 è un residuo cruciale per il potenziamento colinergico muscarinico indotto da LY2033298.
Ottenuti questi risultati, i ricercatori hanno sperimentato il composto in modelli murini che riproducono aspetti parziali delle psicosi umane e sono ordinariamente impiegati per valutare gli effetti dei farmaci antipsicotici.
Gli esperimenti hanno dimostrato l’efficacia della molecola in tutti i saggi, pertanto si può concludere che la modulazione allosterica positiva dei recettori muscarinici M4, si candida a divenire una nuova strategia nel trattamento delle psicosi schizofreniche e che LY2033298 potrebbe diventare il capostipite di una nuova classe di antipsicotici.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]