GENETICA DELLA
SCHIZOFRENIA: NUOVE ACQUISIZIONI
Le diatribe sull’origine organica o psicogena della schizofrenia, ancora vive qualche decennio fa, sembrano appartenere ad un lontano passato, oggi che si dispone di conoscenze adeguate per un approccio scientifico allo studio e alla comprensione dei principali eventi patogenetici (Note e Notizie 22-12-07 Una scoperta nella patogenesi della schizofrenia), tuttavia la strada da percorrere per dare risposta a tutti gli interrogativi sollevati dall’eziologia sembra ancora lunga. Infatti, la genetica di disturbi mentali complessi come le psicosi schizofreniche sfugge ad una semplice schematizzazione per la varietà di genotipi messi in relazione con i sintomi, come probabile effetto della pressione selettiva negativa sugli alleli di rischio.
Due nuovi studi indipendenti dell’intero genoma, condotti su larga scala, offrono un importante contributo alla comprensione delle apparenti contraddizioni fra i vincoli teorici e i risultati della ricerca, confermando le associazioni genetiche precedentemente accertate e identificandone di nuove.
I due lavori, qui recensiti, saranno prossimamente pubblicati su Nature (1. The International Schizophrenia Consortium, Rare chromosomal deletion and duplications increase risk of schizophrenia. Nature [Epub ahead of print, July 30, 2008]; 2. Stefansson H., et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature [Epub ahead of print, July 30, 2008]).
La schizofrenia è il prototipo della psicosi ed è caratterizzata da deliri, allucinazioni, disorganizzazione dell’eloquio, anaffettività, alogia, abulia, stereotipie, disorganizzazione motoria o catatonia, e da una ereditarietà attualmente stimata fra il 73 e il 90%. I patterns di eredità sono complessi e il numero e il tipo delle varianti genetiche implicate non sono ancora bene conosciuti. Copy number variants (CNV) sono state identificate in singoli pazienti con schizofrenia ed anche in disturbi neuroevolutivi, ma fino ad oggi non erano stati eseguiti studi su larga scala come quello di prossima pubblicazione a firma “The International Schizophrenia Consortium”, un’associazione che include ricercatori di istituzioni prestigiose quali la Harvard Medical School, il Karolinska Institutet e il Massachusetts Institute of Technology (MIT).
E’ stata condotta un’analisi del genoma per CNV rare in 3391 pazienti affetti da schizofrenia e 3181 persone fungenti da controllo e confrontate nella loro ascendenza. Per le CNV che erano osservate in meno dell’1% del campione ed erano lunghe più di 100 kilobasi, il carico totale risulta aumentato 1.15 volte negli schizofrenici rispetto ai controlli. Questo effetto era più pronunciato per le CNV più rare, in singola occorrenza. Come era lecito attendersi, le delezioni sono state rinvenute all’interno delle regioni critiche per la sindrome velo-cardio-facciale che si associa a psicosi nel 30% dei casi.
Sono state trovate associazioni con la schizofrenia per ampie delezioni sul cromosoma 15q13.3 e 1q21.1. Queste associazioni, mai riportate in precedenza, rimanevano significative dopo correzione (genome–wide correction).
I ricercatori concludono affermando che i loro risultati forniscono un supporto rilevante ad un modello di patogenesi della schizofrenia che implica gli effetti di molte varianti strutturali rare, sia di ampiezza genomica sia in loci specifici.
Gli autori del secondo studio, condotto presso la CNS Division del “deCODEgenetics” di Reykjavìk (Islanda), introducono il loro lavoro prendendo le mosse dal mancato reperimento di varianti comuni quali fattori di rischio per disturbi mentali complessi come la psicosi schizofrenica, il ritardo mentale e l’autismo infantile. Stefansson e colleghi osservano che la ridotta fecondità associata a queste gravi alterazioni cerebrali e mentali, determinando una pressione selettiva negativa sugli alleli di rischio, potrebbe spiegare almeno in parte questo quadro genetico. Lo svantaggio evolutivo avrebbe dunque impedito l’affermarsi di una mutazione comune, pertanto numerose varianti genetiche rare nel loro insieme possono dar conto di una frazione di rischio genetico maggiore di quella fino ad oggi presunta.
A differenza delle mutazioni rare dei singoli nucleotidi, le CNV rare possono essere rilevate impiegando GW-SNP (genome-wide single nucleotide polymorphism arrays) -come si è fatto per l’identificazione di CNV associate al ritardo mentale e all’autismo- e con questa metodica i ricercatori del gruppo islandese hanno provato ad identificare le varianti associate alla schizofrenia.
E’ stato realizzato un campione basato sulla popolazione per identificare CNV de novo, analizzando 9878 trasmissioni dai genitori alla prole. Le 66 nuove CNV identificate sono state studiate per verificarne l’associazione con la psicosi in un campione di 1433 persone affette e 33250 controlli. Tre delezioni in corrispondenza rispettivamente di 1q21.1, 15q11.2 e 15q13.3, mostrando associazione nominale con la schizofrenia nel primo campione (prima fase dello studio), sono state seguite in un secondo campione di 3285 casi e 7951 controlli (seconda fase dello studio). Tutte e tre le delezioni hanno presentato nel campione combinato un’associazione significativa con la schizofrenia e con altri disturbi psicotici a questa correlati.
Gli autori dello studio fanno notare che l’identificazione di queste varianti rare e ricorrenti associate al rischio di schizofrenia, apparse indipendentemente in molti capostipiti e soggette a selezione negativa, è di per sé molto importante, e concludono auspicando che l’analisi delle CNV consenta l’identificazione nei geni implicati nella schizofrenia di altre varianti associate al rischio di psicosi, con una prevalenza più elevata.
Questi due studi costituiscono un modello per ulteriori approfondimenti e forniscono un’importante conferma che la via intrapresa per la comprensione della genetica delle psicosi sia quella giusta.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]