DIFETTO DI GABA-A NELLA
DEPRESSIONE POST-PARTUM
La scorsa settimana abbiamo pubblicato la recensione di un lavoro del gruppo di Noorlander che ha rilevato, in modelli murini, gravi danni post-natali causati dalla somministrazione in corso di gestazione dell’antidepressivo più prescritto al mondo alle donne gravide (Note e Notizie 27-09-08 Gravi danni da antidepressivi in gravidanza). Questa settimana recensiamo un interessante lavoro sulle probabili cause che predispongono alla depressione post-partum (PPD), disturbo che ha maggiore probabilità di manifestarsi in donne che già soffrono di depressione.
Maguire e Mody del Dipartimento di Neurologia della David Geffen School of Medicine dell’Università della California a Los Angeles, propongono un modello sperimentale di PPD basato sull’ipotesi che postula l’alterata plasticità di un sottotipo di recettore del GABA all’origine del disturbo (Maguire J. & Mody I., GABAAR plasticity during pregnancy: relevance to postpartum depression. Neuron 59, 207-213, 2008; un commento di C. B. Nemeroff è proposto contestualmente: Neuron 59, 185-186, 2008).
Nello sviluppo della PPD si è data importanza alla variazione del livello degli ormoni sessuali che, dall’innalzamento caratteristico della gravidanza, passano ai bassi valori tipici del periodo che segue la nascita; si è supposto che un tratto genetico collegato con l’azione dei neurosteroidi renda alcune donne psichicamente vulnerabili agli effetti di questo cambiamento. I derivati degli ormoni sessuali detti neurosteroidi, modulano l’attività neuronica principalmente legandosi a una classe di recettori del neuromediatore inibitorio GABA (γ-aminobutirrico) denominata GABA-A. L’elevato incremento durante la gravidanza di neurosteroidi derivati dal progesterone ed il rapido declino che si verifica in coincidenza del parto, si ritiene abbiano un effetto considerevole su questi recettori. I due ricercatori hanno ipotizzato che un’alterata sensibilità di questa classe recettoriale all’azione dei neurosteroidi possa essere all’origine della PPD.
La sperimentazione ha dimostrato che nei topi l’espressione della subunità-γ e della subunità-δ dei recettori GABA-A si riduce durante la gravidanza, ma rapidamente ritorna ai livelli pre-gravidici dopo la nascita. Le due subunità mediano due distinti effetti fisiologici esercitati sulle cellule granulari del giro dentato, il primo consistente nell’inibizione tonica, mediata da recettori GABA-A contenenti la subunità-δ, il secondo consistente nell’inibizione fasica, mediata da recettori GABA-A contenenti la subunità-γ. Entrambe queste forme di inibizione erano ridotte durante la gravidanza e normalizzate dopo il parto.
Per studiare gli effetti comportamentali legati alle variazioni di inibizione mediata dai recettori GABA-A in gravidanza e nel periodo post-natale, i ricercatori hanno studiato topi mancanti della subunità-δ (topi Gabrd-/-).
Confrontati con topi di controllo (wilde type o virgin), gli animali geneticamente modificati presentavano ridotta inibizione tonica delle cellule granulari, sia prima che dopo la gravidanza; poi, a differenza di quanto si rileva nei topi a genotipo naturale, i più bassi livelli di inibizione rimanevano tali anche dopo la gravidanza. Da un punto di vista comportamentale i topi Gabrd-/-, oltre a presentare manifestazioni considerate equivalenti ai sintomi depressivi umani, con una marcata anedonia, facevano registrare una vera e propria patologia del comportamento materno nel periodo post-partum: alterazione dell’istinto di costruzione del nido, riduzione della raccolta ed aggressione dei piccoli con conseguenze gravi. Infatti il 40% della prole moriva per negligenza o cannibalismo.
La riduzione della sopravvivenza non era dovuta alla mancanza di recettori GABA-A nei piccoli dei topi Gabrd-/-, perché nei neonati dei ceppi a genotipo normale, quando affidati a madri Gabrd-/- , aumentava ugualmente la probabilità di decesso.
Per avere la certezza che la ridotta sopravvivenza della prole fosse da attribuire alle madri portatrici dell’alterazione recettoriale, i due ricercatori hanno provato a compensare il difetto di attività GABA aggiungendo all’acqua da bere delle topoline un agonista di GABA-A-δ. Il risultato di questa somministrazione è stato un aumento della sopravvivenza dei piccoli.
Complessivamente, gli esiti del lavoro di Maguire e Mody suggeriscono che il mancato ristabilirsi dei livelli fisiologici dei recettori GABA-A dopo la gravidanza potrebbe avere un ruolo nello sviluppo della depressione post-partum.
Naturalmente è difficile pensare che lo squilibrio affettivo-emozionale, spesso grave, che caratterizza questo disturbo, possa essere spiegato esclusivamente o prevalentemente sulla base dell’alterazione di un solo sottotipo recettoriale, ma questo risultato fornisce un elemento concreto, una prima traccia per ulteriori studi che potranno avvalersi, per la prima volta, di un buon modello sperimentale di PPD.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]