SINAPSI CORTICO-STRIATE NEL DISTURBO OSSESSIVO-COMPULSIVO

 

 

Il disturbo ossessivo-compulsivo [F42.8 (DSM-IV-TR); 300.3 (ICD-10)] è caratterizzato da pensieri persistenti che invadono la mente del soggetto, imponendosi alla sua attenzione (ossessioni) e da attività ripetitive in grado di alleviare l’ansia che accompagna l’ideazione ossessiva (compulsioni). La vita delle persone affette da questi sintomi è profondamente disturbata da una diseconomia temporale conseguente alla necessità di portare a termine veri e propri rituali compulsivi, come lavarsi le mani ripetutamente per un numero definito di volte, prima di dedicarsi ad attività della vita quotidiana. In passato, la patogenesi di tali sintomi era interpretata su base psicodinamica, attribuendo alle manifestazioni comportamentali un significato simbolico di origine inconscia. Nella pratica clinica, però, solo raramente era possibile ricostruire processi psicologici profondi, plausibilmente all’origine dei comportamenti, ed è stato osservato che un aspetto importante, quale il grado di rinunciabilità del sintomo, non era giustificabile sulla base dei parametri adottati dalla psichiatria di impostazione psicoanalitica (Giuseppe Perrella, “Osservazioni su casi di nevrosi e personalità ossessiva”, condotte negli anni 1981-1984 e discusse al Seminario sull’Arte del Vivere 2004/2005).

E’ nota da tempo la familiarità dei sintomi ossessivo-compulsivi, e un importante ruolo della componente genetica si poteva desumere fin da quando è stata accertata una concordanza più elevata nei gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti.

Un contributo significativo è venuto dagli studi di Mario Roberto Capecchi, quest’anno insignito del Premio Nobel per la Medicina, che ha individuato in un deficit di Hoxb8 la causa di un comportamento compulsivo di ripulitura del topo, che giunge a prodursi graffi e perdita del pelo, e che ricorda il lavarsi ripetuto nei rituali anancastici osservati nella realtà umana (Note e Notizie 13-10-07 Il Premio Nobel a Mario Roberto Capecchi).

Se la presenza di un’alterazione genica costituisce un punto fermo per la ricerca sull’eziopatogenesi, c’è ancora molto da indagare per individuare i processi direttamente responsabili dei sintomi. Gli studi condotti nell’uomo con metodiche di neuroimmagine, hanno associato i sintomi ad una disfunzione nei circuiti che collegano la corteccia cerebrale al corpo striato ed al talamo, ma non è chiaro in cosa consista l’alterazione.

Feng e i suoi collaboratori hanno prodotto una varietà murina transgenica, i topi Sapap3-/-, nei quali è assente una componente della densità post-sinaptica (PSD), la SAP90/PSD95-associated protein 3 (SAPAP3). In questi topi si manifestava il comportamento ossessivo-compulsivo. A 3-4 mesi di età, i roditori geneticamente modificati, sviluppavano lesioni della pelle come risultato di un’attività di pulizia individuale (grooming) eccessiva e molto simile alla compulsione a lavarsi (Welch J. M. et al. Cortico-striatal synaptic defects and OCD-like behaviours in Sapap3-mutant mice. Nature 448, 894-900, 2007).

Per accertare la presenza di altri tratti in comune fra il modello sperimentale e la forma psicopatologica umana, i ricercatori hanno valutato il comportamento di questi topi, impiegando vari paradigmi sperimentali per il rilievo dell’ansia murina. Le valutazioni hanno fatto registrare un grado elevato di manifestazioni riconducibili a stati cerebrali convenzionalmente ritenuti equivalenti a quelli che generano la sintomatologia ansiosa descritta dalla semeiotica psichiatrica.

Anche questa caratteristica dei topi Sapap3-/- risulta, dunque, coerente con il quadro del disturbo umano, notoriamente caratterizzato dalla presenza di ansia.

Nella realtà clinica, i pazienti sono frequentemente trattati con farmaci che modulano la segnalazione serotoninergica, ottenendo spesso una riduzione dei sintomi. Non si sa bene in quale modo si produca tale effetto, tuttavia i ricercatori hanno provato a sperimentare la somministrazione nei topi Sapap3-/- di uno di tali farmaci, un inibitore selettivo della ricaptazione di serotonina. Ne è risultata una riduzione delle attività di pulizia individuale e del livello di ansia misurato sperimentalmente.

Questo ulteriore elemento di somiglianza, ha indotto Feng e i suoi collaboratori a cercare una conferma genetica della responsabilità causale del deficit di Sapap3.

A tale scopo hanno iniettato un lentivirus esprimente Sapap3 nello striato di topi Sapap3-/-. Come risultato si è avuto il ripristino del comportamento normale, e perciò un’ulteriore conferma del ruolo causale del gene nel prodursi delle anomalie responsabili delle manifestazioni equivalenti ai sintomi umani.

I ricercatori hanno tentato, poi, di determinare il “sito d’azione” del gene Sapap3, esaminando le sinapsi dei neuroni cortico-striati in sezioni sottili di cervello di topo Sapap3-/-.

I risultati sembrano eloquenti:

1) la trasmissione sinaptica glutammatergica, mediata dai recettori AMPA ed NMDA, è risultata anomala;

2) l’esame biochimico della densità post-sinaptica ha rivelato alterazioni nei livelli di varie subunità dei recettori NMDA;

3) l’esame strutturale della densità post-sinaptica ha mostrato l’assottigliamento della lamina che contiene i recettori per i neurotrasmettitori.

Sebbene sia evidente che nessun modello animale potrà mai riprodurre le condizioni mentali responsabili della sindrome umana e che, probabilmente, altri difetti genetici si riveleranno in grado di generare comportamenti compulsivi con ansia associata, questo lavoro fornisce una traccia utile per il prosieguo delle ricerche, perché mette in relazione un difetto genetico con alterazioni strutturali post-sinaptiche e biochimiche dei recettori per il glutammato nei neuroni della via cortico-striata, il cui ruolo nella patogenesi del disturbo sembra ormai acclarato.

 

L’autrice della nota ringrazia il presidente di BM&L-Italia, Giuseppe Perrella, con il quale ha discusso l’argomento trattato, e Lorenzo L. Borgia per la correzione della bozza.

 

Nicole Cardon

BM&L-Novembre 2007

www.brainmindlife.org