IL GENE CLOCK LEGA MANIA E DISTURBI CIRCADIANI

 

 

E’ noto che molte funzioni regolate da ritmi biologici circadiani (il termine, dal latino circa dies, si riferisce ad una periodicità di circa 24 ore) sono alterate nelle persone che soffrono di disturbi psichici caratterizzati da alterazioni del tono dell’umore, quali mania, depressione e sindromi bipolari. Lo studio di questa relazione ha portato ad indagare la proteina CLOCK, importante nella regolazione dei ritmi circadiani da parte dell’ipotalamo, rivelando un’associazione fra variazioni del suo gene e manifestazione di sintomi caratterizzanti la mania (la più recente acquisizione sul ruolo di CLOCK è contestualmente recensita: Note e Notizie 12-05-07 Ritmi circadiani: CLOCK ed NPAS2 hanno pari importanza).

E’ stato ipotizzato un ruolo di CLOCK nell’eziologia della reazione maniacale, pur in assenza di dirette prove sperimentali al riguardo, ora un lavoro condotto da Royball e collaboratori presso l’Università del Texas a Dallas, sembra aver raggiunto un risultato convincente, e probabilmente definitivo, nel riconoscere a questo gene una funzione nell’omeostasi psichica (Roybal K. et al. From the cover: Mania-like behaviour induced by disruption of CLOCK. PNAS USA 104, 6406-6411, 2007).

I ricercatori texani hanno realizzato dei topi con una mutazione nel gene Clock e li hanno sottoposti ad una batteria di tests comportamentali.

Un esperimento condotto secondo il paradigma dell’auto-somministrazione, in cui i topi potevano procurarsi piacere stimolando elettricamente il fascicolo mediale del proencefalo, ha dimostrato che i topi mutanti avevano bisogno di minore elettricità per sostenere il comportamento compulsivo, cosa che rivela una maggiore sensibilità del loro sistema a ricompensa. Poiché è noto che la cocaina è in grado di accrescere tale sensibilità, i ricercatori ne hanno sperimentato l’effetto sui mutanti da loro realizzati e sul gruppo di controllo: negli animali con il gene Clock mutato, l’amplificazione della tendenza ad autostimolarsi dovuta alla cocaina aveva effetti di gran lunga maggiori. Un test di preferenza del saccarosio ha ulteriormente confermato la presenza di uno “stato edonico” nei roditori con il gene marcatempo modificato.

I topi mutanti di Roybal hanno mostrato altre caratteristiche degli esseri umani in stato di eccitazione maniacale, ad esempio presentano un livello di ansia più basso della media e una minore risposta di “scoraggiamento appreso”, convenzionalmente considerato un “equivalente depressivo”.

I ricercatori hanno allora deciso di mettere alla prova sui loro topi l’effetto del litio che, soprattutto nella forma dello ione carbonato, per decenni ha trovato indicazione nella fase maniacale delle psicosi maniaco-depressive e in altri disturbi dell’affettività, guadagnandosi la fama di “stabilizzatore dell’umore”. Al di là dell’opinione che si può avere sull’impiego dei sali di litio in terapia psichiatrica, non si può negare la loro efficacia sulle manifestazioni più evidenti di tachipsichismo e di oscillazione del tono affettivo.

La somministrazione di litio per 10 giorni in dosi equivalenti a quelle terapeutiche nei pazienti psichiatrici, ha determinato nei topi di Roybal la reversione pressoché totale dello stato e del comportamento equivalente a quello maniacale.

I sistemi neuronici dopaminergici dell’area tegmentale ventrale (VTA) sono ritenuti responsabili di alcune delle alterazioni caratteristiche del disturbo maniacale, pertanto i ricercatori hanno studiato gli effetti di un’alterata espressione del gene Clock in questa specifica area.

In un interessante esperimento Royball e colleghi hanno iniettato, mediante un vettore virale, il gene Clock normale nei neuroni della VTA dei loro topi portatori della mutazione.

Dopo due settimane i topi mutanti non erano più iperattivi e il loro livello di ansia era identico a quello degli animali geneticamente integri. Tale risultato costituisce una prova decisiva dell’importanza di CLOCK nei modelli sperimentali degli stati di eccitazione psichica.

Questo lavoro presenta molti aspetti di notevole interesse, ad esempio dimostra un legame genetico (non è escluso che ve ne siano altri) fra squilibri dell’umore e dei ritmi circadiani, fornendo una traccia per ulteriori ricerche volte a chiarire i meccanismi molecolari; dimostra che la mutazione indotta in Clock, sufficiente a mimare la mania, non produce l’oscillazione bipolare, suggerendo che un simile andamento richieda altri importanti fattori; infine, consegna alla ricerca un nuovo modello sperimentale animale di eccitazione maniacale.  

 

L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella, presidente di BM&L-Italia, con il quale ha discusso il lavoro scientifico recensito, e Isabella Floriani per la correzione della bozza. Per leggere la recensione di altri lavori recenti sulla neurobiologia degli orologi biologici si può scorrere l’elenco delle nostre “NOTE E NOTIZIE”.

 

Diane Richmond

BM&L-Maggio 2007

www.brainmindlife.org