DA CCT UNA SPERANZA PER
LA MALATTIA DI HUNTINGTON
Il corretto ripiegamento delle proteine di nuova sintesi è regolato da una via che include chaperonine come la CCT (detta anche TRiC). Tre gruppi di ricerca fra loro indipendenti hanno identificato un nuovo substrato per CCT (o TriC): l’huntingtina.
La malattia di Huntington, come è noto, è inclusa nei disturbi neurodegenerativi da triplette ripetute, che sono causati da espansioni di sequenze CAG (CAG = glutammina) nel gene di proteine-chiave, con la conseguente traduzione di tratti di poliglutammina abnormemente lunghi (poliQ), in grado di alterare le funzioni della molecola. I tratti poliQ dell’huntingtina anomala determinano la formazione di aggregati che danno origine ad inclusioni citoplasmatiche e nucleari. Si è ritenuto per molto tempo che questi inclusi fossero direttamente responsabili della degenerazione neuronica nei nuclei della base telencefalica, mediante l’innesco di una serie di reazioni terminanti con l’apoptosi. Attualmente l’opinione prevalente considera gli inclusi un contrassegno patologico, ma non la causa della degenerazione, che sarebbe da attribuire alla diminuita palmitoilazione dell’huntingtina anomala (Note e Notizie 09-09-06 Malattia di Huntington: un importante progresso). E’ tuttavia evidente che mancano ancora molte tessere al mosaico dell’eziopatogenesi di questa grava malattia degenerativa.
L’aspetto più rilevante di questi tre studi è la
dimostrazione che la chaperonina citosolica CCT
(o TRiC) è in grado di prevenire la formazione degli aggregati citotossici (1. Kitamura A., et al.,
Cytosolic chaperonin prevents polyglutamine toxicity with altering the
aggregation state. Nature Cell Biol. 8, 1163-1169, 2006; 2. Behrends C., et al.,
Chaperonin TRiC promotes the assembly of poliQ expansion proteins into
non-toxic oligomers. Mol. Cell 23, 887-897, 2006; 3. Tam S., et al., The
Chaperonin TriC controls polyglutamine aggregation and toxicity through
subunit-specific interactions. Nature Cell Biol. 8, 1155-1162,
2006).
CCT (TRiC) è una proteina citoplasmatica costituita da due anelli di otto subunità omologhe, associate in modo da formare una gabbia in cui hanno luogo, per molte proteine, le reazioni che portano al ripiegamento delle catene polipeptidiche secondo la configurazione fisiologica. I tre gruppi di ricercatori hanno dimostrato che l’iper-espressione di CCT (TRiC) può prevenire la formazione degli aggregati dell’huntingtina mutante, espressa in linee cellulari di lievito, di mammiferi e nei neuroni. In tutti i casi si è rilevata anche una riduzione della morte cellulare. L’huntingtina mutante tende ugualmente a formare oligomeri, ma le aggregazioni che ne risultano sembrano prive delle proprietà che portano a morte le cellule nervose.
Behrends e i suoi colleghi hanno messo alla prova l’ipotesi di una cooperazione di CCT (TRiC) con un’altra proteina implicata nella regolazione della configurazione, l’HSP70 (heat-shock protein 70). Nel loro studio si evidenziava che la funzione di CCT (TRiC) dipendeva dalla presenza di HSP70, e che la chaperonina poteva agire sull’huntingtina solo dopo che questa aveva interagito con HSP70.
Tali risultati sono coerenti con il ruolo che è stato attribuito a queste proteine sulla base delle precedenti evidenze sperimentali: HSP70 agisce al livello della traslazione per impedire che il ripiegamento avvenga prematuramente; CCT (TRiC) agisce a valle per regolare la corretta conformazione e aggregazione delle proteine.
Tam e i suoi collaboratori hanno studiato l’effetto dell’iper-espressione su ciascuna delle otto subunità della proteina CCT (TRiC), rilevando che la subunità 1 inibiva fortemente l’aggregazione tossica dell’huntingtina ed aumentava la vitalità dei neuroni.
Sembra che tale attività protettiva risieda nel dominio apicale della proteina, che contiene il sito di legame polipeptidico. Poiché l’RNA knockdown di una sola delle altre subunità era sufficiente per stimolare l’aggregazione e la tossicità neuronica, è evidente che l’effetto neuroprotettivo della CCT (TRiC) richiede l’intero complesso proteico assemblato nella configurazione fisiologica.
Concludendo, gli esperimenti dei gruppi di Kitamura, Behrends e Tam, hanno dimostrato il ruolo di CCT (TRiC) nell’indurre l’huntingtina anomala a formare aggregati non-tossici e, pertanto, si può sperare che piccole molecole modellate sul sito di legame della chaperonina siano presto sperimentate come farmaci per il trattamento della Corea di Huntington.
Oltre al citato riferimento alla nota da noi
pubblicata il 9 settembre, si invita a consultare l’indice delle nostre “Note e
Notizie” per altri aspetti e risultati della ricerca su questa malattia
neurodegenerativa e su quelle ad essa correlate. Per un’introduzione aggiornata
si vedano, in Siegel, Albers, Brady, Price [Editors] BASIC
NEUROCHEMISTRY, VII Edition, Academic Press 2006, le pagine 661-662
sulla genetica della malattia ed il capitolo 46 [Neurotransmitters and
Disorders of the Basal Ganglia] per un inquadramento generale della patologia.
Un utile profilo sintetico si trova in C. U. M. Smith, ELEMENTS OF MOLECULAR
NEUROBIOLOGY, III Edition, Wiley & Sons, Ltd. 2002, alle pagine 516-518.
L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella con
il quale ha discusso l’argomento trattato, ed Isabella Floriani per la
correzione della bozza.