ALCOOL E SEROTONINA: IL RISCHIO DI UNA SOPRAVVALUTAZIONE

 

 

L’ottima nota in cui la scorsa settimana la professoressa Richmond e il professor Rossi hanno recensito, illustrato e discusso il recente lavoro del gruppo di ricerca di Daws sull’inibizione della clearance della serotonina da parte dell’alcool, mi ha indotto una preoccupazione ed alcune considerazioni (si veda: Note e Notizie 23-09-06 Alcool e serotonina: una nuova traccia per l’alcoolismo).

Ecco la preoccupazione: il risalto -dovuto anche alla qualità dello scritto- che viene dato all’alterazione della fisiologia della 5-HT in assenza di una collocazione nel più ampio quadro degli effetti molecolari dell’alcool sul cervello, può indurre il lettore non specialista, o non aggiornato in questa branca di conoscenze sperimentali, a sopravvalutare la portata di questo singolo meccanismo nell’ambito delle complesse alterazioni dovute all’intossicazione alcolica.

Le considerazioni sono direttamente connesse con la preoccupazione appena espressa ed attengono a nozioni e concetti che sintetizzerò qui di seguito.

 

1) L’interazione dell’etanolo con vari tipi di canali ionici è alla base sia di alcuni suoi effetti acuti, sia di adattamenti di lungo termine alla sua assunzione protratta. L’alcool etilico agisce su una vasta gamma di canali ionici azionati da ligando o regolati dal voltaggio, fra i quali vi sono i recettori della glicina, gli NMDA, i GABA-A, gli nACh, i 5-HT3 e i canali del calcio dipendenti dal voltaggio. L’etanolo è in grado di agire come modulatore allosterico positivo dei recettori GABA-A e come modulatore allosterico negativo degli NMDA. E’ interessante notare la specificità dell’interazione con questi recettori del glutammato: l’inibizione del flusso di ioni che attraversa il canale avviene mediante il legame dell’alcool etilico ad una sacca idrofobica della molecola, un recesso distinto dagli altri siti modulatori del recettore NMDA. Durante l’esposizione di lungo termine all’etanolo, come quella che si verifica nei bevitori abituali di bevande alcoliche, si determinano delle modificazioni di compenso nell’espressione dei canali ionici e dei recettori che partecipano alle risposte. Si ha una upregulation degli NMDA ed una downregulation dei GABA-A. Tali modificazioni rendono più resistenti allo sviluppo dei disturbi indotti dall’alcool, ma sono responsabili dell’aumentata eccitabilità neuronica durante l’astinenza, quando manca l’azione di rinforzo dell’inibizione mediata dai GABA-A e quella di riduzione dell’eccitazione mediata dagli NMDA. L’aumentato tono dell’asse glutammato-NMDA, che segue all’upregulation, si ritiene sia il maggiore responsabile della neurotossicità alcolica e dei sintomi eccitatori -incluse le crisi epilettiche- che si sviluppano durante l’astinenza, anche se si ritiene che molti altri meccanismi entrino in gioco nella mediazione degli effetti dell’intossicazione cronica.

 

2) Molti sistemi di neuroni con ruoli fisiologici diversi concorrono nel determinare amplificazione e rinforzo degli effetti prodotti dall’azione dell’etanolo sui recettori primariamente interessati. Oltre allo studio delle alterazioni prodotte nei singoli sistemi neuronici si sta facendo strada la consapevolezza dell’importanza della comprensione degli stati fisiopatologici cerebrali complessivi, dovuti all’interazione fra i vari sistemi affetti dalle modificazioni indotte dall’alcool.

 

3) L’attivazione dei neuroni a dopamina è importante nel rinforzare gli effetti dovuti alla lieve azione psicostimolante dell’alcool etilico. Nell’area tegmentale ventrale i recettori GABA-A sono principalmente localizzati su neuroni-GABA (non è la regola), per cui l’effetto di potenziamento della trasmissione GABA-A da parte dell’alcool si traduce in una inibizione dei neuroni-GABA che in quest’area inibiscono i neuroni dopaminergici. Il risultato è un’attivazione del sistema dei neuroni a dopamina dell’area tegmentale ventrale.

 

4) L’etanolo stimola direttamente i neuroni a dopamina di vari sistemi. La riduzione della conduttanza del potassio sembra essere il meccanismo con il quale l’alcool etilico eccita i neuroni dopaminergici.

 

5) L’esposizione cronica agli effetti dell’alcool determina uno speciale adattamento nel sistema dopaminergico mesolimbico. Una somministrazione protratta di etanolo, tale da riprodurre in animali da esperimento gli effetti dell’alcolismo umano, induce nei sistemi di neuroni a dopamina dell’area mesolimbica lo sviluppo di adattamenti volti a far fronte allo stimolo eccitatorio. Durante l’astinenza si rendono evidenti le modificazioni della regolazione funzionale come diminuita attività cellulare di tutti i neuroni dopaminergici e marcata riduzione della dopamina extracellulare in corrispondenza dei neuroni del nucleo accumbens. Tali risposte adattative sono state ritenute responsabili delle manifestazioni disforiche e di altri disturbi dell’umore che si osservano nell’intossicazione e nell’astinenza alcolica.

 

6) Il sistema endorfinico ha un ruolo nella dipendenza da etanolo. E’ stata dimostrata l’importanza dei sistemi degli oppiodi endogeni nello sviluppo della dipendenza da alcool. E’ noto che gli antagonisti dei recettori oppiodi μ e δ riducono il consumo di etanolo e i suoi effetti di rinforzo. E’ stato particolarmente studiato il sistema dei neuroni del nucleo accumbens, dove è stato dimostrato che gli oppioidi influenzano il rinforzo causato dall’etanolo sia attraverso meccanismi dipendenti dalla dopamina, sia mediante meccanismi indipendenti.

 

7) Il sistema degli endocannabinoidi è interessato dall’azione dell’alcool ed interviene nella mediazione degli effetti tossici.

 

8) Anche il Neuropeptide Y interviene nel mediare l’azione dell’alcool nell’encefalo.

 

9) L’amigdala ed altre aree cerebrali potrebbero avere un ruolo più importante di quanto finora ritenuto. Oltre alle strutture cerebrali tradizionalmente studiate nella ricerca sugli effetti dell’alcool etilico, sta emergendo un ruolo non secondario svolto da gruppi neuronici appartenenti a formazioni generalmente messe in relazione con altre funzioni. Fra queste spicca il complesso nucleare dell’amigdala e l’area neuronica circostante con le sue connessioni.

 

Nella sintesi estrema di questi nove punti ho cercato di elencare gli aspetti di maggiore attualità e rilievo nella ricerca su azioni ed alterazioni molecolari indotte dall’alcool etilico nell’interazione con i neuroni encefalici. Non ho incluso riferimenti ai sistemi serotoninergici perché, rispettando il criterio di una graduatoria di importanza, citare tali studi avrebbe comportato la menzione di molti altri indirizzi di ricerca e risultati. 

 Al punto “2” si indica un orientamento culturale -a mio avviso di massimo rilievo- che considera le singole alterazioni nel quadro più esteso possibile di processi conosciuti e correlati, secondo l’insegnamento di Giuseppe Perrella e, in generale, della scuola neuroscientifica di “Brain Mind & Life”.

Gli studi di psiconeuroimmunologia hanno fornito una nuova prospettiva per valutare le importanti relazioni fra sistema endocrino, nervoso, immunitario e gastroenterico nell’intossicazione da alcool. Più che mai, in questa ottica, appare almeno discutibile riservare un rilievo tanto marcato alla futura -e si spera prossima- identificazione del meccanismo d’azione alla base dell’innalzamento del livello di serotonina extra-neuronica. Ossia dell’aumento di disponibilità di un singolo neurotrasmettitore che non sembra essere tra i più importanti mediatori degli effetti acuti e cronici dell’etanolo.  

Se queste righe non sono state sufficienti a fornire, a chi non abbia specificamente studiato gli effetti neurobiologici dell’alcool, una sia pur vaga idea di quanto si sia esteso il campo di questi studi, spero che possano almeno costituire un riferimento oggettivo per interpretare la mia posizione nei termini di una responsabile prudenza e non di una generica vis polemica, che non mi appartiene per cultura, formazione e temperamento.

 

Ludovica R. Poggi

BM&L-Settembre 2006

www.brainmindlife.org