ALCOOL E SEROTONINA:
UNA NUOVA TRACCIA PER L’ALCOLISMO
Una parte considerevole delle differenze negli effetti d’ebbrezza causati dai vari tipi di vino, birra ed altre comuni bevande alcoliche, è dovuta al loro diverso contenuto di alcoli poli-insaturi, ma il maggiore responsabile degli effetti psicotropi più conosciuti e studiati è l’alcool etilico o etanolo. E’ ben nota la sua tossicità acuta e cronica con sintomi che vanno da lievi alterazioni motorie, dell’umore e della cognizione, fino a gravi forme di psicosi deliranti ed allucinatorie corrispondenti al quadro nosografico classico del delirium tremens.
Purtroppo, nonostante la notevole mole di studi biochimici e farmacologici, siamo ancora lontani dalla possibilità di comprendere in un quadro esaustivo di concatenazioni causali, le complesse modificazioni funzionali che l’etanolo causa nei sistemi neuronici dell’encefalo. A tal fine sarà necessario disporre di molti più dati di quanti attualmente sono in nostro possesso, per cui è comprensibile che gli studi rivolti agli aspetti e ai processi meno indagati siano investiti di notevoli aspettative. Fra i meccanismi molecolari ancora poco conosciuti, vi sono quelli determinati dall’interferenza dell’alcool etilico con il sistema di segnalazione della serotonina (5-idrossi-triptamina o 5-HT). Se si tiene conto che l’ippocampo, importante per la memoria, le emozioni e lo stress, sembra svolgere un ruolo di rilievo nella mediazione degli effetti dell’alcool, non è difficile condividere l’interesse di molti membri della comunità scientifica internazionale per i risultati della ricerca che studia l’azione dell’etanolo sui neuroni serotoninergici ippocampali.
Daws e collaboratori, studiando gli effetti dell’alcool etilico sul movimento della 5-HT dallo spazio extracellulare all’interno dei neuroni dell’area ippocampale CA3, hanno evidenziato l’esistenza di un meccanismo di trasporto indipendente da quello già conosciuto.
E’ noto che l’alcool determina l’aumento della 5-HT extracellulare nel proencefalo e nell’ippocampo, ma fino ad oggi non era stato accertato se ciò fosse dovuto ad una stimolazione del rilascio o ad una inibizione della captazione endocellulare. Poiché in molti lavori sono state segnalate anomalie del trasportatore della serotonina (5-HTT) in casi di alcolismo, si è ritenuto che l’etanolo agisse mediante un antagonismo del 5-HTT, che si sarebbe tradotto nell’accumulo di 5-HT extracellulare per effetto del mancato trasporto all’interno delle cellule nervose. Tuttavia questa ipotesi, sia pure estesamente condivisa, mancava del sostegno di prove dirette.
Daws e i suoi colleghi hanno studiato direttamente per la prima volta gli effetti dell’alcool etilico sulla clearance della 5-HT dallo spazio extracellulare nei neuroni dell’area CA3 dell’ippocampo, mediante l’applicazione locale e la somministrazione sistemica di dosi di etanolo in grado di produrre effetti fisiologicamente rilevanti o, come si è soliti dire, moderatamente intossicanti. Il risultato ha chiaramente mostrato un’inibizione del passaggio della serotonina nel neurone, dipendente dalla concentrazione di alcool (Daws L. C., et al. Ethanol inhibits clearance of brain serotonin by a serotonin transporter-independent mechanism. J. Neurosci. 26, 6431-6438, 2006).
I ricercatori hanno allora deciso di mettere alla prova l’ipotesi dell’antagonismo del trasportatore, allestendo esperimenti sulla base del seguente ragionamento: se per l’effetto dell’etanolo è necessaria e sufficiente un’azione antagonista del 5-HTT, la totale inattivazione di questo trasportatore dovrebbe causare un accumulo di 5-HT, ma impedire ulteriori effetti da parte dell’alcool. L’inattivazione genetica del 5-HTT, invece, sembrava avere conseguenze del tutto opposte a quelle attese in base a tale formulazione. Infatti, in topi knockout per il gene 5-HTT, erano sufficienti dosi più basse di alcool etilico per determinare il blocco della clearance ed il conseguente innalzamento del tasso di 5-HT extracellulare, ed era necessario un tempo più lungo perché la concentrazione di serotonina all’esterno dei neuroni ritornasse ai livelli di base.
Come spiegare questi dati?
La fluvoxamina, impiegata in terapia psichiatrica come farmaco antidepressivo, agisce da antagonista del 5-HTT riducendo il trasporto della 5-HT all’interno della cellula nervosa, con conseguente aumento della quota disponibile per la trasmissione sinaptica. Daws e i suoi collaboratori hanno somministrato a topi con genotipo normale dosi appropriate di fluvoxamina nell’ippocampo e per via sistemica, registrando l’entità dell’aumento di serotonina extracellulare; procedendo alla somministrazione contemporanea del farmaco e dell’alcool etilico questo incremento di concentrazione di 5-HT extra-neuronica è risultato nettamente maggiore.
A questo punto della sperimentazione il quadro dei risultati è apparso sufficiente ai ricercatori per ricavarne una sintesi.
Se la mancanza del gene per il trasportatore della serotonina rendeva i topi più vulnerabili e non più resistenti all’effetto dell’alcool, il 5-HTT non può considerarsi il bersaglio primario dell’azione dell’etanolo e, considerato il potenziamento degli effetti determinato dalla somministrazione contemporanea di fluvoxamina ed alcool, è ragionevole supporre che in condizioni fisiologiche il trasportatore della serotonina possa in parte compensare l’inibizione della clearance indotta dall’etanolo. Questa interpretazione sarebbe anche coerente con il dato della presenza di anomalie del 5-HTT in soggetti affetti da alcoolismo: un trasportatore normale farebbe da argine agli effetti tossici e tossicomanici. In questa prospettiva si potrebbe interpretare anche l’associazione fra l’alcoolismo e un difetto del trasportatore della serotonina per la bassa espressione del suo gene dovuta a un polimorfismo nella regione del promotore del gene umano 5-HTT.
Il risultato di questa ricerca si può così rendere in estrema sintesi: la mediazione dell’effetto di aumento della serotonina extra-neuronica cerebrale da parte dell’alcool avviene principalmente per l’azione su un sito molecolare indipendente dal 5-HTT.
Esaminando in dettaglio il lavoro del gruppo di Daws, appare evidente che il blocco della rimozione della serotonina svolga un ruolo non secondario nella produzione degli effetti neuropsichici dell’etanolo, per cui l’individuazione della sua sede d’azione principale assume la massima importanza. Un possibile candidato è il trasportatore della noradrenalina che, come è noto, è altamente espresso nell’ippocampo e trasporta anche la serotonina.