La kisspeptina rivela il meccanismo della secrezione pulsatile del GnRH
ipotalamico
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 06 aprile 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Il fenomeno della secrezione pulsatile dell’ormone ipotalamico GnRH (gonadotropin releasing hormone), che determina il rilascio degli ormoni gonadotropici ipofisari, non è più una curiosità biologica, e la sua importanza nella fisiologia della ghiandola pituitaria è stata riconosciuta ormai da decadi. Tuttavia, i processi e i meccanismi che consentono alle reti di neuroni ipotalamici di generare impulsi di rilascio del GnRH con un ritmo ultradiano, sono rimasti misteriosi.
Ora, un nuovo studio di Han Kyoung Choe e colleghi, ha individuato l’attivazione sincronica del gene per la trascrizione del GnRH e della secrezione dell’ormone peptidico per effetto di una stimolazione pulsatile con kisspeptina.
La
dimostrazione del simultaneo verificarsi dei processi che consentono la sintesi
e il rilascio del peptide, illumina in modo significativo questo ambito di
studio, fornendo una chiave importante per la comprensione dei meccanismi che
generano il ritmo in questa funzione (Choe
H. K., et al. Synchronus activation of gonadotropin-releasing hormone gene
transcription and secretion by pulsatile kisspeptin stimulation. Proceedings of the National Academy of
Science USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1213594110], 2013).
I principali istituti di provenienza
degli autori sono i seguenti: Department of Biological Sciences, Seoul National
University, Seoul (Corea); Brain Research Center for the 21st
Frontier Program in Neuroscience, Seoul (Corea); Henry Wellcome Laboratories
for Integrative Neuroscience and Endocrinology, University of Bristol (Regno
Unito).
Il GnRH o gonadoliberina[1], insieme con la somatostatina e i peptidi rilascianti rispettivamente l’ormone della crescita (GHRH), la corticotropina (CRH), la tireotropina (TRH), costituisce l’insieme degli ormoni peptidici con i quali l’ipotalamo controlla l’ipofisi nella sua funzione di regolazione endocrina periferica[2]. Il rapporto fra gli ormoni ipotalamici ed ipofisari si determina attraverso uno speciale circolo vascolare detto sistema portale ipotalamo-ipofisario, che consente ai neuroni ipotalamici il rilievo della riduzione del livello (segnale attivatore) dei peptidi dell’adenoipofisi: questo feedback negativo determina il rilascio del GnRH e delle altre molecole ipotalamiche che raggiungono attraverso il sangue le cellule ipofisarie e le stimolano ad accrescere il rilascio dei loro ormoni. Il GnRH induce l’immissione in circolo dell’ormone follicostimolante, o FSH, e dell’ormone luteinizzante, o LH, rispettivamente agenti sulla secrezione di estrogeni e progesterone nella donna.
Choe e colleghi, impiegando preparazioni di sezioni sottili di ipotalamo in coltura, ottenute da topi transgenici esprimenti un reporter luciferasi, con un metodo genetico (GnRH promoter-driven destabilized luciferase reporter), hanno dimostrato il ritmo ultradiano della trascrizione genica del GnRH in singoli neuroni sintetizzanti e rilascianti l’ormone peptidico. Sebbene l’attività del promotore del GnRH in ciascuno dei neuroni producenti l’ormone presentava un pattern ultradiano di oscillazioni con un periodo di circa 10 ore, le colture neuroniche di GnRH mostravano scariche parzialmente sincronizzate di attività trascrizionale del GnRH ad intervalli di circa 2 ore.
A questo punto della sperimentazione, si è verificato l’evento che ha determinato la svolta: la somministrazione secondo una modalità “pulsatile” di kisspeptina, un potente secretagogo della gonadoliberina. Prima di proseguire, consideriamo brevemente alcuni dati identificativi e qualche elemento di assoluto interesse che ci aiuta a capire l’importanza di queste molecole polipeptidiche
La kisspeptina, in passato detta metastina, è una proteina o, più precisamente, una famiglia di peptidi codificati nell’uomo dal gene KISS1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q32) e costituito da 4 esoni, due dei quali solo parzialmente tradotti. KISS1 è stato inizialmente identificato come un gene umano soppressore delle metastasi, per la sua capacità di sopprimere le metastasi del melanoma e del cancro della ghiandola mammaria. Il prodotto genico è un peptide precursore di 145 aminoacidi che, per effetto di un clivaggio, è ridotto ad una molecola di 54 aminoacidi, la quale può essere ulteriormente troncata dando origine a frammenti COOH-terminali di 10,13 e 14 aminoacidi. Tali peptidi, troncati all’estremo N-terminale, sono le kisspeptine[3]. La kisspeptina è un ligando del recettore accoppiato a proteine G, il GPR54, ed è noto che la segnalazione kisspeptina-GPR54 ha un ruolo importante nel determinare l’avvio della secrezione del GnRH che determina lo sviluppo della pubertà[4].
Ma riprendiamo l’esposizione sintetica dei risultati del lavoro di Choe e colleghi. La somministrazione della kisspeptina, secondo il criterio di un ritmo pulsatorio, ha evocato la drammatica attivazione sincrona della trascrizione del gene GnRH e di una intensissima secrezione pulsatile dell’ormone da parte dei neuroni ipotalamici.
Ottenuto questo risultato, i ricercatori hanno affrontato il problema del controllo gerarchico dei ritmi circadiani (da circa dies) in relazione al fenomeno studiato.
In breve, si ricorda che la periodicità sonno-veglia, i ritmi delle attività motorie e dell’increzione degli ormoni, sono sotto il controllo di geni, come per (da period) nella drosophila[5] e clock nei mammiferi, che sono veri “geni comportamentali” in grado di assicurare due proprietà fondamentali: 1) la durata o lunghezza del periodo circadiano; 2) la persistenza della ritmicità in assenza di input sensoriale. Tali geni codificano un regolatore trascrizionale la cui attività oscilla nel corso del giorno. Il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo rappresenta l’orologio principale del cervello umano e di altri mammiferi, ed è organizzato in gruppi neuronici che controllano gli orologi periferici posti in altri organi del corpo. L’orologio principale è provvisto di un complesso insieme di fattori di trascrizione, proteine, chinasi, fosfatasi e molecole di regolazione che funzionano, così come gli oscillatori periferici, sulla base di due anelli di feedback trascrizionale. Al centro dei due anelli vi sono due attivatori trascrizionali: CLOCK e BMAL1. Gli orologi periferici sembrano dipendenti dal nucleo soprachiasmatico perché, in assenza dell’input dall’orologio principale, riescono a mantenere i loro ritmi circadiani solo per qualche giorno.
Il gruppo di ricerca guidato da Choe ha cercato di comprendere il rapporto esistente fra i ritmi circadiani ed ultradiani, impiegando topi con difetto genetico di Bmal1 e, conseguentemente, portatori di orologi circadiani funzionalmente deficitari.
L’osservazione sperimentale ha mostrato che l’oscillatore molecolare circadiano riusciva appena ad interessare la periodicità ultradiana della trascrizione di GnRH, ma era pesantemente implicato nelle risposte indotte da kisspeptina nei neuroni sintetizzanti e rilascianti GnRH.
Lo studio nel suo insieme, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura del testo del lavoro originale, ha chiaramente rilevato e dimostrato la presenza di “raffiche” di trascrizione del gene GnRH in stretta associazione temporale con episodi di intensa secrezione neurormonale, nei neuroni ipotalamici deputati alla produzione di gonadoliberine, fornendo una traccia significativa circa i meccanismi alla base della genesi del rilascio ritmico di queste molecole.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle
“Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Gli ormoni peptidici di origine ipotalamica che inducono il rilascio degli ormoni adenoipofisari sono anche detti liberine. Lo studio biochimico del GnRH umano (Homo sapiens) ha prodotto la descrizione di varie forme molecolari, ad es.: progonadoliberina-1 isoforma 1 (precursore, 96 aminoacidi), progonadoliberina-1 isoforma 2 (pre-proteina, 92 aminoacidi), progonadoliberina-2 isoforma a (pre-proteina 120 aminoacidi), progonadoliberina-2 isoforma b (pre-proteina 112 aminoacidi), progonadoliberina-2 isoforma c (pre-proteina 113 aminoacidi), ecc.
[2] In questo contesto non si considera la neuroipofisi.
[3] Si considerano appartenenti ad una grande famiglia di peptidi (“RF amides”) accomunata da un motivo arginina-fenalanina-NH2 al C-terminale.
[5] Esiste anche un gene per umano.