Per la malattia di Parkinson una prospettiva dalle Wnt
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 26 gennaio 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La degenerazione dei neuroni che producono e rilasciano dopamina, con il corpo cellulare nella pars compacta della sostanza nera del mesencefalo (o Substantia Nigra di Sömmering) e i terminali sinaptici nel corpo striato telencefalico (via dopaminergica nigro-striatale)[1], costituisce la base patogenetica principale della Malattia di Parkinson[2]. Per i limiti della tradizionale terapia sostitutiva con L-DOPA, precursore in grado di attraversare la barriera emato-encefalica ed essere trasformato in dopamina per decarbossilazione dai neuroni dell’encefalo, negli anni recenti sono stati sperimentati, con risultati non sempre confortanti, trattamenti con cellule staminali che avrebbero dovuto rimpiazzare i neuroni perduti. Si comprende l’importanza della ricerca che, migliorando la comprensione dei meccanismi molecolari alla base della differenziazione delle cellule staminali, consentirà di mettere a punto terapie molto più efficaci.
Emma R.
Andersson e colleghi, studiando la segnalazione legata alle proteine Wnt nello sviluppo dei neuroni
dopaminergici, hanno accertato che il gene
Wnt1 è responsabile dell’orchestrazione
del processo che determina la differenziazione
dopaminergica e la neurogenesi in vivo. La sperimentazione ha poi
dimostrato che un’interazione funzionale fra
Wnt1 e Wnt5a determina un
aumento della neurogenesi delle cellule fisiologicamente caratterizzate dalla
neurotrasmissione mediante l’amina biogena dopamina (Andersson E. R., et al. Wnt5a cooperates with canonical Wnts to generate midbrain dopaminergic
neurons in vivo and in stem cells. Proceedings
of the National Academy of Science USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1208524110],
2013).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Laboratory of Molecular Neurobiology, Department of
Medical Biochemistry and Biophysics, Center of Developmental Biology for Regenerative
Medicine, Department of Cell and Molecular Biology , Karolinska Institute,
Stockholm (Svezia); Biocenter Oulu, Oulu Center for Cell Matrix Research,
Department of Medical Biochemistry and Molecular Biology, University of Oulu
(Finlandia); Department of Cytokinetics, Institute of Biophysics, Academy of
Sciences of the Czech Republic (Repubblica Ceca); Laboratory of Cellular and
Molecular Biology of Stem Cells, University of Castilla La Mancha, Albacete
(Spagna).
Lo studio ha avuto come editor Thomas C. Südhof della Stanford University School of Medicine (California).
Le Wnt sono una grande famiglia di proteine di secrezione modificate da lipidi, altamente conservate nel corso dell’evoluzione filogenetica, attive in numerose funzioni legate allo sviluppo, all’omeostasi tessutale e alla patologia, e sembrano essere specificamente deputate alla regolazione di numerosi passi dello sviluppo neurale e della differenziazione cellulare. Le Wnt agiscono come ligandi che si legano ad un numero notevole di recettori di membrana, che a loro volta attivano numerose vie di segnalazione, fra cui Wnt/β-catenina, Wnt/planar cell polarity (PCP)/piccole GTPasi e Wnt/Ca2+. Attivando alcune di queste vie, le Wnt controllano un’ampia varietà di funzioni essenziali in diversi tessuti ed apparati, incluso il sistema nervoso centrale. E’ stato accertato, ad esempio, che questa famiglia di proteine controlla il neural patterning, la polarità, la morfogenesi, la proliferazione, la differenziazione, la sopravvivenza, la neuritogenesi, l’assonogenesi e la sinaptogenesi.
In particolare, si è scoperto che due di queste proteine, Wnt1 e Wnt5a, attivano rami distinti della segnalazione Wnt e individualmente regolano aspetti differenti dello sviluppo dei neuroni dopaminergici del mesencefalo, ma sono ancora molti gli interrogativi senza risposta circa le loro funzioni ed interazioni. Andersson e colleghi hanno accertato che l’assenza del gene Wnt1 determina la perdita dell’espressione di Lmx1a e di Ngn2 e, concomitantemente, l’agenesia dei neuroni dopaminergici nella lamina del pavimento del mesencefalo nel corso dello sviluppo intrauterino del sistema nervoso. Un esperimento con topi Wnt1-/-, nei quali Lmx1a era ectopicamente espresso, ha aggiunto un dato di notevole rilievo: in questo caso pochi neuroni dopaminergici ectopici ancora emergevano dalla placca basale.
Questi risultati indicano che Wnt1 orchestra la neurogenesi in vivo e la specificazione del tipo neuronico con dopamina come trasmettitore.
I ricercatori hanno poi condotto esperimenti genetici confrontando mutanti singoli e mutanti doppi per la delezione dei geni Wnt1 e Wnt5a. I roditori con la doppia delezione (Wnt1-/- ; Wnt5a-/-) hanno rivelato una perdita maggiore dei mutanti singoli di cellule Nurr1+ e neuroni dopaminergici, indicando che Wnt1 e Wnt5a interagiscono geneticamente e cooperano per la promozione dello sviluppo di neuroni che producono e rilasciano dopamina in vivo.
Nel complesso, i risultati dello studio, per il cui dettaglio si rimanda al testo dell’articolo originale, rivelano un’interazione funzionale fra Wnt1 e Wnt5a risultante in un’aumentata neurogenesi di cellule dopaminergiche.
Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno poi sviluppato un’applicazione di proteine Wnt per migliorare la genesi di neuroni dopaminergici mesencefalici, sia da cellule staminali neuroniche che embrionali. In tal modo, hanno dimostrato che le azioni coordinate delle proteine Wnt promuovono lo sviluppo di neuroni che impiegano la dopamina come neurotrasmettitore in vivo e nelle cellule staminali, e suggeriscono che la somministrazione coordinata di proteine Wnt può essere usata per migliorare la differenziazione in neuroni dopaminergici delle cellule staminali e la realizzazione di più efficaci terapie della malattia di Parkinson basate su cellule staminali.
L’autrice ringrazia la dottoressa
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle numerosissime
recensioni di lavori di argomento connesso alla malattia di Parkinson che
compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA” del sito).
[1] I neuroni dopaminergici della parte compatta della sostanza nera sono fra le cellule più vulnerabili
del sistema nervoso centrale, a causa di un relativo difetto di fattori
neuroprotettivi, quali l’antiossidante glutatione, e di un alto livello di
esposizione allo stress ossidativo
dovuto alla presenza del metabolismo dopaminergico e ad altri fattori. Si
ritiene che tali condizioni possano rendere queste cellule nervose suscettibili
di danno per l’azione di cause genetiche ed ambientali, che di per sé non
sarebbero in grado di determinare morte cellulare in molti altri tipi di
neuroni. Molti dei fattori implicati nel danno neurodegenerativo da
malattia di Parkinson, sembrano interferire con l’abilità della cellula di
eliminare proteine mutate o danneggiate mediante il sistema
ubiquitina-proteasoma. E’ stato osservato che lesioni simili a quelle
nigro-striatali, e ugualmente accompagnate da gliosi reattiva, si osservano
anche in altre aree con neuroni a contenuto melanico, quali il Locus Coeruleus.
[2] Nella definizione di malattia di Parkinson sono attualmente comprese forme patologiche con diversa eziopatogenesi ed un comune quadro clinico, che ha riscontro in alcuni elementi anatomo-patologici costanti, quali la degenerazione nigro-striatale. Per ulteriori dati sulla malattia di Parkinson si veda Note e Notizie 17-12-11 Meccanismo di induzione del Parkinson da Paraquat.