L’X-FRAGILE PRESENTA UN
NUMERO MINORE DI SINAPSI
La sindrome dell’X-fragile (FXS) è caratterizzata da una grave alterazione dello sviluppo nervoso che si accompagna a ritardo mentale e disturbi comportamentali dai quali derivano problemi medici, psicologici e pedagogici di non facile soluzione. Oltre ad una riduzione di potenzialità cognitive ed abilità intellettive, i bambini sviluppano spesso disturbi del comportamento e della comunicazione di tipo autistico. Dopo la sindrome di Down, è la forma più frequente di deficit mentale ereditario, in quanto colpisce un maschio ogni 2000 ed una femmina ogni 4000 (con ovvia prevalenza dimezzata nel sesso femminile perché legata al cromosoma X).
Il gene responsabile (FMR1 = fragile X mental retardation 1) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq27.3) e contiene un’estesa ripetizione della tripletta CGG nel primo esone. La successione trinucleotidica è mediamente ripetuta 29 volte, mentre nella condizione definita di “pre-mutazione” si hanno 55-200 ripetizioni; nei soggetti affetti dalla sindrome pienamente espressa le copie di CGG sono sempre superiori alle 200, potendo raggiungere le 600 e, in qualche caso, le 1000 ed oltre. E’ anche noto che quando le ripetizioni superano le 230, l’intera regione è metilata.
La disfunzione cellulare che colpisce i neuroni dei piccoli pazienti si ritiene sia dovuta alle alterazioni risultanti nella RNA-binding protein FMRP (fragile X mental retardation protein), le cui funzioni normali sono oggetto di numerose ricerche intese a gettar luce sulla patogenesi della malattia. Un lavoro recente ha messo in rapporto la perdita di sinapsi con la FMRP (Pfeiffer & Huber, Fragile X mental retardation protein induces synapse loss through acute postsynaptic translational regulation. J. Neurosci. 27, 3120-3130, 2007).
Il lavoro fornisce chiare prove che, in condizioni fisiologiche, la FMRP influenza il numero delle sinapsi regolando la traduzione nel neurone post-sinaptico.
Il passo successivo consisterà nel determinare quali specifici RNA-messaggeri tradotti si rendono responsabili della riduzione del numero delle sinapsi nella FXS.