UNA NUOVA VIA PER LA
SCLEROSI MULTIPLA?
E’ noto che l’invecchiamento si accompagna alla perdita di efficienza dei processi di rimielinizzazione, ma il motivo per cui ciò si verifica non è stato ancora accertato e definito in termini molecolari. Uno studio condotto da Casaccia-Bonnefil e colleghi presso il Department of Neuroscience and Cell Biology della Robert Wood Johnson Medical School (New Jersey), dimostra che la differenziazione degli oligodendrociti durante la rimielinizzazione è controllata da enzimi rimodellanti la cromatina e che questo controllo declina con gli anni (Shen S., et al. Age-dependent epigenetic control of differentiation inhibitors is critical for remyelination efficiency. Nature Neuroscience 11, 1024-1034, 2008).
I ricercatori hanno indotto demielinizzazione e conseguente rimielinizzazione nel corpo calloso di topi giovani, per studiare il controllo del reclutamento e della differenziazione delle cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPC) durante la rimielinizzazione. A tale scopo hanno esposto gli animali da esperimento per 6 settimane alla tossina cuprizone. Dopo due settimane di trattamento, quando si riteneva che le OPC fossero già migrate ai siti di rimielinizzazione, si è rilevata un’aumentata espressione di Sox2, un gene implicato nel mantenimento della multipotenzialità dei progenitori. Dopo 4-6 settimane di trattamento, quando la formazione di nuova mielina è cominciata, SOX2 ed altre proteine che inibiscono la differenziazione delle OPC, fra cui HES5, sono andate incontro a riduzione dell’espressione, mentre i contrassegni della differenziazione, quali i geni per la mielina, hanno fatto registrare un aumento di espressione.
I ricercatori si sono chiesti in che modo siano coordinate queste variazioni dell’espressione genica.
Una risposta a questa domanda sembra essere giunta dall’aumentato livello dell’enzima rimodellante la cromatina HDAC1 (histone deacetylase 1) nelle OPC durante la rimielinizzazione; infatti, questa attività enzimatica può controllare l’espressione dei regolatori della differenziazione. La conferma è venuta dall’immunoprecipitazione della cromatina dalla quale è emerso che il legame di HDAC1 alle regioni promotrici di Sox2 e Hes5 diminuiva dopo due settimane di esposizione al cuprizone e poi aumentava dopo 4 settimane. Il pattern temporale dell’occupazione del promotore da parte di HDAC1 era riflesso dalle variazioni dell’acetilazione dell’istone H3 nella cromatina delle OPC.
La somministrazione di un inibitore di HDAC aumentava i livelli di Sox2 ed Hes5 e riduceva l’espressione dei geni della mielina nella rimielinizzazione del corpo calloso. Questo dato genetico correlava con la presenza di una più bassa quota di oligodendrociti maturi rispetto agli animali di controllo.
L’importanza dell’attività dell’HDAC per la differenziazione delle OPC è stata confermata da esperimenti che hanno dimostrato che il silenziamento di HDAC mediante brevi RNA interferenti, compromette la differenziazione di queste cellule in vitro.
I ricercatori hanno allora cercato di determinare se un’alterata regolazione dell’attività di HDAC contribuisce alla perdita di efficienza della rimielinizzazione dell’età avanzata. A tal fine, hanno indotto demielinizzazione mediante cuprizone in topi di 10 mesi di età ed hanno comparato gli esiti con quelli indotti in animali di controllo giovani.
I topi anziani hanno mostrato rimielinizzazione inefficiente, inappropriata espressione di geni della mielina e di fattori di trascrizione e, infine, livelli di HDAC1 più bassi che nei controlli giovani. Inoltre, HDAC non era reclutato dai promotori di Sox2 ed Hes5 nei topi anziani trattati con cuprizone.
Questo studio dimostra che la perdita dell’efficienza nella rimielinizzazione nei topi anziani implica la perdita della regolazione epigenetica della differenziazione degli oligodendrociti.
Oltre a gettare luce sui meccanismi che controllano la rimielinizzazione, questi risultati potrebbero indicare nuovi obiettivi terapeutici per malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza ed
invita a scorrere l’elenco delle “Note e Notizie” per la recensione di lavori
di argomento connesso.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]