COME
IL SISTEMA UP REGOLA LA TRASMISSIONE SINAPTICA
Il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS da ubiquitin proteasome system) è stato implicato nella modulazione della fisiologia presinaptica e pstsinaptica mediante la degradazione delle proteine, ma ora Rinetti e Schweizer del Department of Neurobiology, David Geffen School of Medicine at University of California at Los Angeles (UCLA), hanno dimostrato che l’ubiquitinazione dinamica delle proteine presinaptiche regola la trasmissione sinaptica indipendentemente dalla degradazione operata dal sistema (Rinetti G. V., Schweizer F.E. Ubiquitination acutely regulates presynaptic neurotransmitter release in mammalian neurons. Journal of Neuroscience 30, 3157-3166, 2010).
Nelle cellule dei mammiferi, quella che si descrive come una sorta di “etichettatura” con l’ubiquitina delle proteine destinate alla degradazione, è un processo al quale partecipano centinaia di enzimi che conferiscono specificità, pertanto i due ricercatori della UCLA hanno ipotizzato che possa avere anche un ruolo diretto nel modulare la specificità sinaptica. Per verificare tale ipotesi, hanno studiato gli effetti sulla trasmissione sinaptica dell’inibizione dei proteasomi, così da escludere l’azione indiretta sul processo di neurotrasmissione causata dalla demolizione selettiva di macromolecole polipeptidiche. A tal fine, in colture di neuroni di ippocampo di roditori, hanno aggiunto gli inibitori dei proteasomi MG132 e clasto-lattacistin-β-lattone ed hanno verificato gli effetti presinaptici e postsinaptici studiando le correnti postsinaptiche in miniatura (mPSC) prima e dopo l’immissione dei due composti ad azione inibitoria. Le variazioni della frequenza delle mPSC riflettono eventi pre-sinaptici, mentre quelle dell’ampiezza sono conseguenza di processi postsinaptici, dunque il rilievo di alterazioni della frequenza delle correnti (sia in sinapsi eccitatorie che inibitorie) ma non dell’ampiezza, entro dieci minuti dall’applicazione dei due composti, indica che il sistema ubiquitina-proteasoma regola il rilascio del trasmettitore dal terminale presinaptico. Da notare che l’aumento di frequenza indotto dagli inibitori dei proteasomi si esercitava con estrema rapidità, sia sulle mPSC sia sulle correnti spontanee, ed era di un’entità eccezionale, corrispondente a varie volte la grandezza ordinaria.
Gli esperimenti hanno dimostrato che questo effetto non dipende da aumentati livelli di proteine presinaptiche, come si sarebbe potuto supporre sulla base di quanto ipotizzato in precedenti studi. La cicloeximide, inibitore della sintesi delle proteine, non ha modificato l’effetto di MG132 che, d’altra parte, non ha modificato i livelli di due proteine cruciali per il rilascio del neurotrasmettitore quali MUNC13 (detta anche UNC13 homologue B)[1] e RIMS1 (regulating synaptic membrane exocitosis protein 1, detta anche RIM1)[2].
Sulla base di questi risultati si può ritenere che l’aumento di ampiezza delle correnti indotto da MG132 è indipendente dalla sintesi e dalla degradazione delle proteine.
Per verificare se l’ubiquitinazione delle proteine fosse un prerequisito necessario per la produzione dell’effetto rilevato sulla trasmissione sinaptica, Rinetti e Schweizer hanno bloccato l’ubiquitinazione delle proteine senza bloccare la degradazione delle molecole ubiquitinate, impiegando due inibitori dell’enzima attivante l’ubiquitina E1: entrambi gli inibitori hanno accresciuto il rilascio di neurotrasmettitore, modificando la frequenza ma non l’ampiezza delle mPSC.
Leggendo il resoconto di questi esperimenti è difficile dubitare che il sistema ubiquitina-proteasoma regoli il rilascio di neuromediatore variando dinamicamente l’ubiquitinazione di proteine presinaptiche, pertanto è comprensibile l’entusiastica attesa degli studiosi di fisiologia sinaptica per la verifica in vivo dell’efficacia di questo nuovo meccanismo di regolazione.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono
su questo sito.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]