UN FATTORE DI
TRASCRIZIONE CHE RENDE DIVERSI I NEURONI
Come fa un singolo pool di precursori a dare origine alla straordinaria varietà di sottotipi di popolazioni interneuroniche che è possibile osservare nella corteccia cerebrale dopo lo sviluppo?
La ricerca che prova a dare risposta a questa domanda, pur fornendo molti dati, non ha finora ottenuto risultati decisivi, ma due recenti lavori che gettano luce su ruoli diversi svolti dal fattore di trascrizione NKX2-1, sembrano dare una svolta significativa a questi studi (Butt S. J. B., et al. The requirement of Nkx2-1 in the temporal specification of cortical interneurons subtypes. Neuron 59, 722-732, 2008; Nòbrega-Pereira S., et al. Post-mitotic Nkx2-1 controls the migration of telencephalic interneurons by direct repression of guidance receptors. Neuron 59, 733-745, 2008).
NKX2-1 è altamente espresso nell’eminenza gangliare mediale (medial ganglionic eminence, MGE) ed è stato implicato nella specificazione del destino differenziativo. Dalla MGE hanno origine popolazioni interneuroniche dello striato e della corteccia, ben distinte da quelle provenienti dalle altre due formazioni a questa prossime, ossia l’eminenza gangliare laterale (lateral ganglionic eminence, LGE) e l’eminenza gangliare caudale (caudal ganglionic eminence, CGE). In precedenza, si era tentato di comprendere il ruolo di questo fattore di trascrizione studiando topi Nkx2-1-/-, ma purtroppo questi roditori morivano poco dopo la nascita, compromettendo la sperimentazione. Per aggirare questo ostacolo, il team dello Smillow Neuroscience Program della New York University, guidato da Fishell, ha impiegato topi in cui Nkx2-1 era sottoposto a delezione condizionata nelle cellule della MGE in momenti definiti dello sviluppo. Le cellule mutanti sono state contraddistinte da un marker fluorescente, che ha consentito di esaminare le loro caratteristiche morfologiche, immunoistochimiche ed elettrofisiologiche.
L’eliminazione di Nkx2-1 al decimo giorno di sviluppo embrionale (E 10.5) determinava l’assenza degli interneuroni dello striato originati dalla MGE e induceva le cellule normalmente destinate a diventare interneuroni della corteccia cerebrale, a differenziarsi in neuroni che, nello sviluppo fisiologico, derivano dalla LGE, ossia i neuroni spinosi di proiezione medio-striatali.
La delezione di Nkx2-1 ad E 12.5 le cellule diventavano interneuroni corticali, ma assumevano profili tipici delle cellule derivate dalla CGE.
Questi risultati indicano che dalla presenza di Nkx2-1 nei progenitori della MGE dipende il programma di differenziazione che sarà eseguito dalla cellula.
Nell’altro studio, il gruppo di ricerca dell’Istituto di Neuroscienze di Alicante (CSIC & Universidad Miguel Hernandez) che fa capo al laboratorio di Marin, ha indagato le funzioni post-mitotiche di NKX2-1, rilevando che quando le cellule migrano dalla MGE, quelle dirette alla corteccia presentano una downregulation di Nkx2-1, mentre quelle migranti verso lo striato continuano ad esprimerlo, suggerendo che il fattore di trascrizione intervenga nella regolazione della direzione. Coerentemente con questa osservazione, quando hanno iperespresso Nkx2-1 nella MGE in sezioni sottili, i ricercatori hanno riscontrato che la maggior parte delle cellule migrava verso lo striato. Confrontando questo esito con la delezione post-mitotica di Nkx2-1 nel topo, hanno rilevato la perdita complementare di neuroni dello striato derivati da MGE.
A questo punto si sono chiesti quale meccanismo molecolare media gli effetti di Nkx2-1 sulla migrazione cellulare.
Alle cellule originate dalla MGE, che sono destinate a diventare interneuroni della corteccia cerebrale, è precluso l’accesso allo striato dall’espressione striatale delle semaforine 3A e 3F. Marin e colleghi hanno rilevato che l’iper-espressione in vitro di Nkx2-1 sopprime l’effetto repulsivo delle semaforine sulle cellule provenienti dalla MGE, e che questo coincide con la ridotta espressione, nelle cellule migranti, del recettore delle semaforine neuripilina 2. Tali rilievi indicano che gli effetti di Nkx2-1 sono mediati dalla regolazione dei livelli dei recettori-guida.
Presi insieme, questi due studi costituiscono un piccolo ma significativo passo in avanti nella comprensione dei processi alla base della genesi dell’enorme varietà di sottotipi interneuronici, ma molta strada si dovrà ancora percorrere prima di giungere a delineare un quadro più generale. Intanto, sarà necessario dare risposta a questa domanda: quali fattori regolano le modificazioni spazio-temporali nell’espressione di Nkx2-1?
L’autrice
della nota ringrazia Isabella Floriani per la correzione della bozza e Giuseppe
Perrella, presidente della Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia,
con il quale ha discusso l’argomento trattato.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]