TOPI PER I MECCANISMI COMUNI A SLA E DEMENZA FT

 

 

la degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono due malattie neurodegenerative a lungo considerate distanti per concezione nosografica, ma attualmente accostate per la presenza di aspetti patologici e clinici comuni. Di recente sono state identificate mutazioni nella proteina legante RNA e DNA TDP-43 in pazienti affetti da forme familiari di SLA, nei quali questa molecola forma degli accumuli patologici. Nella forma di neurodegenerazione cerebrale definita FTLD-U, per la presenza di aggregati di ubiquitina, sono state ugualmente rinvenute aggregazioni di TDP-43, pertanto si è ipotizzato un meccanismo patogenetico comune.  

Wegorzewska e i suoi colleghi del Department of Neurology and Hope Center for Neurological Diseases, Washington University School of Medicine in St. Louis, hanno generato topi transgenici esprimenti una TDP-43 umana con una mutazione rilevata in pazienti affetti da una forma di SLA familiare (Wegorzewska I., et al. TDP-43 mutant transgenic mice develop features of ALS and frontotemporal lobar degeneration. Proceedings of the National Academy of Science USA 106, 18809-18814, 2009).

Il nuovo ceppo murino ha sviluppato una malattia neurodegenerativa progressiva e fatale che ricordava SLA e FTLD umane. Infatti, i topi transgenici ottenuti dai ricercatori di St. Louis presentavano un fenotipo patologico neurodegenerativo che rispecchiava molte delle caratteristiche di entrambe le patologie umane, incluse le alterazioni del passo durante la locomozione e gli accumuli di aggregati di proteine ubiquitinate in specifiche popolazioni di neuroni. Proprio l’aspetto degli accumuli proteici selettivamente localizzati, a fronte della generale espressione transgenica nel sistema nervoso, ha attratto l’attenzione dei ricercatori. Gli aggregati ubiquitinati patologici si rinvenivano, in particolare, nei neuroni piramidali del V strato della corteccia del lobo frontale e nei motoneuroni del midollo spinale, riproducendo il fenomeno della vulnerabilità selettiva tipica dei pazienti affetti da FTLD-U e SLA.

Un altro dato da considerarsi rilevante è l’assenza in questo nuovo ceppo transgenico di aggregati citoplasmatici di TDP-43 che, dunque, non sono necessari per indurre la neurodegenerazione.

I risultati di questa sperimentazione indicano che i substrati molecolari e cellulari per la vulnerabilità selettiva nelle due malattie neurodegenerative sono identici nel topo e nell’uomo, e suggerisce che non è l’aggregazione tossica l’evento centrale nella neurodegenerazione correlata alla TDP-43, ma l’alterata funzione di una proteina che si lega al DNA e all’RNA.

Infine, si può osservare che la nuova linea di topi transgenici ottenuta da Wegorzewska e colleghi, potrebbe essere impiegata per comprendere i meccanismi molecolari comuni alla SLA e alla FTLD, e fornire supporti alla ricerca che mira allo sviluppo di nuovi farmaci volti a ridurre i sintomi e gli effetti del danno neurodegenerativo.

 

Roberto Colonna 

BM&L-Dicembre 2009

www.brainmindlife.org

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]