IL RECETTORE TNFR1
NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Recentemente sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione della patogenesi della malattia di Alzheimer, definendo le tappe della formazione del peptide β-amiloide, le cause del suo accumulo che porta alla formazione delle placche extracellulari, ed il legame con la degenerazione neurofibrillare endocellulare. Rimangono, tuttavia, molti punti oscuri sui rapporti fra infiammazione, degenerazione e necrosi. Shen e i suoi collaboratori, non molto tempo fa, avevano attratto l’attenzione della comunità dei ricercatori del settore, dimostrando l’importanza di una citochina pro-infiammatoria nel mediare la morte cellulare causata da β-amiloide. Gli esperimenti avevano verificato in vitro, senza possibilità di dubbio, un ruolo cruciale nella morte cellulare mediata da amiloide del tumor necrosis factor type 1 death receptor o TNFR1 -recettore della citochina pro-infiammatoria TNF-α in grado di legare il peptide β-amiloide.
Lo stesso gruppo di ricerca ha indagato in vivo,
incrociando topi iperesprimenti una forma mutata del precursore β-amiloide
(APP23) con topi privi del gene per TNFR1 (Tnfrsf1a-/-), i
meccanismi molecolari mediati da questo recettore che appare come un ponte fra processi
infiammatori e necrotici (He P., et al. Deletion of tumor necrosis
factor death receptor inhibits amyloid generation and prevents learning and
memory deficit in Alzheimer’s mice. J. Cell Biol. 178, 829-841,
2007).
A differenza dei topi APP23, che mostrano estese manifestazioni patologiche di tipo alzheimeriano, gli ibridi creati dal gruppo di Shen presentavano lesioni notevolmente più lievi, con un basso numero di placche amiloidi, scarsi segni di angiopatia amiloide e una minore attivazione della microglia. Ma, soprattutto, la perdita neuronica progressiva dei topi APP23, era pressoché assente negli ibridi privi del recettore. Ciò rilevato, questi animali sono stati sottoposti a prove prestazionali per accertare se il loro migliore quadro istologico cerebrale avesse un equivalente funzionale. L’apprendimento spaziale e la memoria sono stati messi alla prova mediante l’hole board memory test, mentre l’efficienza percettivo-cognitiva è stata misurata mediante una object recognition task. L’esito delle prove ha dato risposta affermativa al quesito: in entrambi i casi le prestazioni dei topi privi di TNFR1, a differenza degli APP23, erano prossime a quelle dei roditori normali del gruppo di controllo.
In che modo l’assenza del recettore per la citochina riusciva a ridurre così marcatamente gli effetti della patologia?
La prima risposta emersa dalla sperimentazione è che nei topi Tnfrsf1a-/- i livelli di β-amiloide erano ridotti, sebbene la quota del polipeptide precursore fosse normale; si deduceva un meccanismo operante al livello delle reazioni enzimatiche di β- e γ-secretasi, che portano alla formazione dei peptidi dal precursore. Infatti, è stato possibile accertare la ridotta espressione del gene che codifica la β-secretasi 1 (BACE1).
Shen e colleghi hanno poi cercato di individuare il meccanismo mediante il quale la segnalazione dipendente da TNFR1 influenza l’espressione di Bace1. E’ risultato che il fattore di trascrizione NF-κB ha un importante ruolo nella stimolazione del promoter di Bace1 da parte della segnalazione dipendente da TNFR1.
Questi dati indicano che la segnalazione legata a TNFR1, attivata sia dalla β-amiloide che dall’infiammazione, può contribuire alla patogenesi della malattia di Alzheimer promovendo l’espressione di Bace1.
Se i risultati di questo lavoro troveranno conferme, l’inibizione del recettore TNFR1 si candida come nuova terapia sperimentale per questa crudele e devastante patologia.
L’autrice della nota ringrazia i soci che hanno condiviso lo studio dell’argomento e corretto la bozza.