COME LA TAU REGOLA
DINEINA E KINESINA
Le alterazioni della proteina tau hanno un ruolo importante nella malattia di Alzheimer e in un gruppo di processi patologici definiti taupatie, perciò lo studio della fisiologia di questa molecola ha grande rilievo per la comprensione di eventi patogenetici e fisiopatologici che hanno luogo in varie malattie neurodegenerative.
La tau è una proteina associata ai microtubuli (MAP) implicata nel trasporto anterogrado e retrogrado di vescicole. Nei neuroni, come è noto, le vescicole secretorie contenenti neurotrasmettitori sono trasportate dall’apparato di Golgi del pirenoforo, lungo i microtubuli, a siti distali di rilascio prevalentemente localizzati nelle aree della telodendria in corrispondenza dei bottoni sinaptici; in senso inverso sono trasportate molecole di segnalazione dalla membrana presinaptica al nucleo. Le motoproteine molecolari dineina e kinesina, diverse per struttura e funzione, mediano questo trasporto che è modulato dalle MAP.
Uno studio condotto da Holzbaur con Dixit, Gross e Goldman, presso il Department of Physiology e il Pennsylvania Muscle Institute, University of Pennsylvania, ha caratterizzato il ruolo di tau nella regolazione differenziale di dineina e kinesina, facendo compiere un passo in avanti significativo alla conoscenza della fisiologia di questa proteina (Dixit R., et al. Differential regulation of dynein and kinesin motor proteins by tau. Science 319, 1086-1089, 2008).
Il trasporto anterogrado è diretto verso la membrana pre-sinaptica ed è realizzato dalla kinesina che si può muovere unidirezionalmente solo lungo i microtubuli. Al contrario, la dineina, nella cellula, effettua solo trasporto retrogrado, anche se in vitro si può muovere bidirezionalmente. Il legame di queste proteine ai microtubuli e la loro motilità, quando legate, è influenzata dalle MAP. Una di queste, la tau appunto, è capace di inibire l’attività della kinesina in vivo e in vitro, ma fino ad oggi non era noto come avvenisse l’inibizione, così come si ignoravano le azioni della tau sulla dineina.
I ricercatori hanno studiato in vitro le interazioni fra la tau legata ai microtubuli e le due motoproteine.
Impiegando la microscopia a fluorescenza per visualizzare l’azione di tau, resa fluorescente, su dineina e kinesina, a loro volta legate a GFP (green fluorescent protein), la MAP è risultata implicata nel legame della kinesina ai microtubuli, ma non della dineina. L’azione si esplicava anche in modo diverso: quando i motori della kinesina incontravano un’altra concentrazione di tau legata ai microtubuli, si staccavano dal microtubulo, al contrario i motori della dineina invertivano la direzione.
Esistono varie isoforme neuroniche della proteina tau, ma tutte comprendono due domini: un dominio di proiezione, che si ritiene abbia un ruolo nel reclutare gli attivatori della dineina, e un dominio legante il microtubulo, che può contenere un numero variabile di elementi ripetuti.
I ricercatori hanno cercato allora di quantificare gli effetti concentrazione-dipendenti della tau, ed hanno provato a verificare se le diverse isoforme producessero effetti diversi. A tale scopo, hanno incubato i microtubuli con diverse concentrazioni delle isoforme più corte e più lunghe, rispettivamente tau 23 e tau 40. E’ risultato che il legame e la motilità di entrambe le motoproteine decresceva con un andamento dipendente dalla concentrazione di tau, ma solo la kinesina era interessata alle concentrazioni fisiologiche di tau 23 e nessuna delle due motoproteine era interessata alle concentrazioni fisiologiche di tau 40.
Per caratterizzare meglio questi effetti, i ricercatori hanno usato proteine tau 23 ricombinanti, troncate dei domini di proiezione ma integre nei domini leganti i microtubuli.
Queste proteine troncate sono risultate migliori inibitrici del legame e della motilità di kinesina e dineina, rispetto ai tipi naturali di tau 23 e, pertanto, il dominio legante il microtubulo si è rivelato sufficiente per l’effetto inibitorio.
Questi esiti consentono a Holzbaur e colleghi di ipotizzare che il dominio di proiezione recluti le proteine motorie per il microtubulo, ma ovviamente tale ipotesi andrà provata sperimentalmente.
Da questo studio emerge chiaramente il ruolo di modulatore del trasporto assonico svolto da tau: un gradiente prossimale/distale della proteina, come quello presente nei neuroni sani, consentirebbe alla kinesina di legarsi ai microtubuli nel corpo cellulare e poi traslocare in direzione distale, fino al punto in cui la più alta concentrazione di tau ne causi il distacco. Al contrario, la dineina sarebbe ancora in grado di legarsi ai microtubuli distalmente e mediare il trasporto retrogrado.
A questi dati si dovrà forse aggiungere un ulteriore livello di modulazione raggiunto mediante la fosforilazione di tau.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza e
invita a scorrere l’elenco delle “Note e Notizie” di questo sito per recensioni
di lavori di argomento correlato.