LA TAU INDUCE
DEGENERAZIONE MEDIANTE L’ACTINA
Tau è una proteina che si
è rivelata importante per l’assemblaggio e la stabilizzazione dei microtubuli,
ed è studiata da decenni per la sua partecipazione alla patogenesi del danno in
varie malattie neurodegenerative, alcune delle quali hanno assunto il nome di tauopatie. Nel cervello
umano adulto sono espresse sei isoforme della proteina, originate dallo splicing alternativo
dell’mRNA di un singolo gene, sito sul cromosoma 17q21. La sua ubicazione
fisiologica è nel citoscheletro dell’assone, ma in condizione di patologia
neurodegenerativa, insieme con le alterazioni strutturali, si verifica una
sorta di redistribuzione del polipeptide nel corpo cellulare e nei dendriti.
La tau è una fosfoproteina, la cui fosforilazione regola
negativamente la sua capacità di interagire con i microtubuli. L’accumulo di tau iperfosforilata è
associato alla malattia di Alzheimer, alla paralisi
sopranucleare progressiva, alla degenerazione cortico-basale ed alla demenza
fronto-temporale, inclusa la sua variante nota
come malattia di Pick.
Sono ormai numerose le evidenze sperimentali a sostegno del
ruolo patogenetico di una proteina tau anomala in queste malattie, tuttavia i meccanismi
molecolari di tale processo non sono stati ancora chiariti. Ricerche condotte in
vitro hanno individuato fenomeni di interazione fra tau ed actina, ed altri studi
hanno suggerito la possibilità che l’aggregazione di actina dia luogo a morte
cellulare. Inoltre, nei neuroni di pazienti affetti da varie malattie
neurodegenerative, si trovano inclusioni citoplasmatiche ricche di actina.
Su questa base alcuni gruppi di ricerca indagano la
possibilità che interazioni tau-actina inducano neurodegenerazione in vivo.
Mel B. Feany e colleghi del Dipartimento di Patologia della
Harvard Medical School di Boston, impegnati nello studio di vari aspetti della
neurodegenerazione tau-dipendente, in questo mese di febbraio hanno pubblicato
su Nature Cell Biology un lavoro condotto in vivo su Drosophila
melanogaster, nel quale si prova che tau può indurre neurodegenerazione mediante l’interazione con
l’actina (Fulga T. A., et al., Abnormal bundling and
accumulation of F-actin mediates tau-induced neuronal degeneration in vivo. Nature Cell Biol. 9, 139-148,
2007).
Lo studio, impiegando vari ceppi di Drosophila che
esprimevano il tipo umano normale di tau o una forma mutante associata con la demenza
fronto-temporale familiare, dimostra interazioni fra tau iperfosforilata,
modificazioni del citoscheletro actinico e neurotossicità.
I risultati del gruppo di Feany dovranno trovare conferma
nella sperimentazione condotta su altri modelli animali in vivo,
dopodiché sarà necessaria l’identificazione degli eventi a valle di questa
interazione, per compiere passi in avanti decisivi nella comprensione del ruolo
patogenetico della proteina tau nella neurodegenerazione.
E’ interessante notare che nello scorso mese di gennaio, Mel
Feany, ancora in collaborazione con Fulga, ha pubblicato un interessante lavoro
-prima firma Dora Dias-Santagata- sul ruolo dello stress ossidativo
nella neurodegenerazione tau-dipendente (Oxidative
stress mediates tau-induced neurodegeneration in Drosophila. J. Clin
Invest. 117, 236-245, 2007).
Dando uno sguardo più ampio ai processi che hanno luogo
nella patologia neurodegenerativa -in particolare alla formazione di strutture
aberranti di adesione focale basate sull’actina- vogliamo segnalare l’ottimo lavoro condotto presso il
laboratorio di neuropatologia sperimentale dell’“Instituto de Investigacion
medica Mercedes y Martin Ferreyra” di Cordoba in Argentina, pubblicato nel
giugno dello scorso anno (Heredia L. et
al., J. Neurosci. 26, 6533-6542, 2006). In questo studio si propone un meccanismo di patogenesi del
danno da fibrille del peptide β–amloide nella malattia di
Alzheimer, basato sull’attivazione della LIM kinasi-1 (LIMK1). ADF e cofilina
sono proteine che si legano all’actina, giocando un ruolo fondamentale nella
dinamica dei filamenti di actina: LIMK1 è la chinasi che in condizioni fisiologiche
si lega ad ADF/cofilina inibendole.
Non è noto se, le inclusioni ricche di actina che si
osservano nelle malattie neurodegenerative, siano parte della cascata di eventi
direttamente responsabile delle lesioni o non siano piuttosto espressione di
una risposta della cellula nervosa che si difende dall’accumulo tossico dei
filamenti di questa proteina. E’ certo, tuttavia, che la migliore comprensione
dei processi che riguardano questa importante proteina del citoscheletro, darà
un contributo alla composizione del complesso mosaico dal quale emergeranno le
risposte del prossimo futuro alle principali domande sulla fisiopatologia e sulla
terapia di queste condizioni patologiche purtroppo ancora inguaribili.