LO STUDIO DI KROX20
POTREBBE APRIRE UNA VIA PER LA CHARCOT-MARIE- TOOTH
Il mantenimento dell’integrità della guaina mielinica, fornita dalle cellule di Schwann, è di fondamentale importanza per le funzioni del sistema nervoso periferico, pertanto lo studio dei processi implicati nella sintesi e nella regolazione del rivestimento degli assoni che raggiungono la periferia, assume il massimo rilievo per la comprensione della patogenesi delle malattie neurologiche caratterizzate da alterazioni strutturali della mielina.
Uno studio condotto da un gruppo di ricerca guidato da Charnay, mostra che il fattore di trascrizione KROX20, noto per il suo ruolo nelle fasi iniziali del processo di mielinizzazione, interviene anche nelle funzioni che consentono il mantenimento dell’integrità delle guaine già sviluppate (Decker L., et al., Peripheral myelin maintenance is a dynamic process requiring constant Krox20 expression. J. Neurosci. 26, 9771-9779, 2006).
Era stato ipotizzato un ruolo di KROX20 nel mantenimento dell’integrità mielinica, sia per la sua espressione nelle cellule di Schwann durante la vita adulta, sia per l’esistenza di un legame fra le mutazioni occorse in KROX20 e lo sviluppo di patologie mieliniche congenite e ad insorgenza tardiva. In precedenti ricerche erano stati generati topi mutanti per Krox20 ma, a causa dell’importanza di Krox20 per l’embriogenesi delle strutture rombencefaliche, erano morti ai primi stadi dello sviluppo perinatale. La morte precoce dei mutanti non ha consentito lo studio dello sviluppo e del mantenimento della mielina. Per questo Decker e i suoi colleghi hanno prodotto due mutanti condizionati in grado di evitare la letalità ad insorgenza precoce mediante la disattivazione ritardata di Krox20.
Nel primo mutante la disattivazione di Krox20 si aveva entro 4 giorni dalla nascita: la morte avveniva dopo 6 settimane, durante le quali si rilevava la totale mancanza di guaina mielinica, a conferma dell’importanza del fattore di trascrizione nel processo di maturazione e avvolgimento degli assoni.
Se il primo mutante aveva consentito di verificare l’importanza di Krox20 nella maturazione, il secondo era stato realizzato con una mutazione inducibile ad un tempo prestabilito mediante un trattamento con tamoxifen, per studiare un suo eventuale ruolo nel mantenimento della mielina nell’adulto. Nel secondo modello di topo transgenico, infatti, la disattivazione di Krox20 a tre mesi di vita causava una rapida perdita della mielina, indicando che, per il mantenimento del rivestimento degli assoni, è richiesta una continua espressione del gene.
E’ interessante notare che, in assenza dell’attività di Krox20, le cellule di Schwann mature sembrano ritornare ad uno stadio immaturo in cui esprimono markers come Sox2, caratteristici delle fasi poco differenziate, e provano senza successo a riavviare la mielinizzazione. Studi precedenti avevano dimostrato che KROX20 è in grado di sopprimere Sox2, perciò, oltre al noto ruolo nell’attivazione del processo di formazione della mielina, potrebbe intervenire nel suo mantenimento impedendo alle cellule di Schwann di de-differenziarsi.
Questo studio, oltre a dimostrare l’importanza di KROX20 nella conservazione dell’integrità della mielina, offre alla ricerca due nuovi modelli di mutanti per lo studio delle “mielinopatie”; in particolare, il mutante inducibile riproduce molti aspetti della malattia di Charcot-Marie-Tooth.
L’autrice
della nota ringrazia Isabella Floriani per la correzione della bozza.