UNO
SQUILIBRIO NEUROTOSSICO NELLA MALATTIA DI HUNTINGTON
Dal 1872 quando George Huntington, medico generico della città di Pomeroy in Ohio, descrisse per primo in una famiglia di Long Island un disturbo ipercinetico ereditario con movimenti aritmici e involontari a scosse e sbalzi accostabili a quelli di una danza (corea), sono stati fatti molti progressi nella conoscenza di questa patologia, attualmente classificata fra le malattie neurodegenerative ereditarie caratterizzate da alterazioni dei nuclei della base e inclusa fra i disturbi da espansione di triplette CAG.
In effetti, la
malattia di Huntington origina da una mutazione di un gene altamente conservato del braccio corto del cromosoma 4 ed è
trasmessa come un carattere autosomico
dominante.
Ricordiamo che l’identificazione in corrispondenza del
cromosoma 4q16 del locus genico responsabile, mediante una convenzionale analisi
del linkage, appartiene alla storia della neurogenetica, perché costituì
la prima volta in cui la causa di una malattia autosomica dominante fu
stabilita con la sola analisi di varianti del DNA. A dieci anni di distanza
dalla definizione del locus fu poi identificato il gene codificante la proteina
citosolica e nucleare di 350 kDA
denominata huntingtina, contenente ripetizioni poli-CAG nell’esone 1, associata a microtubuli e vescicole sinaptiche, espressa in
tutto il sistema nervoso e diffusamente negli altri tessuti dell’organismo.
L’huntingtina svolge una funzione critica nelle fasi
precoci dello sviluppo e sembra avere un ruolo nel trasporto
assonico e in processi che controbilanciano l’apoptosi[1].
Nonostante sia nota da tempo la vulnerabilità dei neuroni del corpo striato (nucleo caudato e nucleo lenticolare costituito da putamen e pallido) e della corteccia cerebrale agli effetti tossici prodotti dall’huntingtina mutata, non si è ancora riuscito a fare chiarezza sui reali motivi alla base della maggiore suscettibilità al danno di queste cellule. In particolare, l’espressione ubiquitaria dell’huntingtina contrapposta alla perdita neuronale selettiva, ha indotto ad indagare l’esistenza di un meccanismo molecolare di danno letale legato al tipo cellulare.
Okamoto e colleghi del Center for Neuroscience,
Aging and Stem Cell Research, Burnham Institute for Medical Research, La Jolla,
California, hanno sottoposto al vaglio sperimentale l’ipotesi di una relazione
fra attività sinaptica, extrasinaptica, aggregati di huntingtina mutata e
sopravvivenza delle cellule nervose dello striato, ossia della struttura
maggiormente interessata dalla perdita di neuroni (Okamoto
S., et al. Balance between synaptic versus
extrasynaptic NMDA receptor activity influences inclusions and neurotoxicity of
mutant huntingtin. Nature Medicine 15
(12), 1407-1413, 2009).
L’attivazione di recettori sinaptici del glutammato tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) in un modello murino della malattia, innescava la formazione di corpi inclusi, derivanti da aggregati di huntingtina mutata, in grado di rendere le cellule più resistenti alla morte conseguente al processo innescato dalla stessa proteina anomala.
Al contrario, la stimolazione di NMDA extrasinaptici preveniva il formarsi di tali inclusi, accrescendo la vulnerabilità dei neuroni.
I risultati di questo lavoro suggeriscono la sperimentazione di inibitori selettivi dei recettori NMDA extrasinaptici per una possibile terapia di questa grave malattia coreica.
L’autrice della nota, che invita i visitatori del sito a leggere le recensioni di argomento connesso nelle “Note e Notizie”, ringrazia il presidente Perrella con il quale ha discusso l’argomento trattato e la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Una dettagliata descrizione della malattia in tutti i suoi
aspetti è proposta nel capitolo dedicato alle malattie neurodegenerative dei
nuclei della base telencefalica in G.
Perrella, Appunti di Neurochimica.
BM&L-Italia, Firenze 2006. Per i più recenti sviluppi della ricerca si
vedano le recensioni dei lavori nelle “Note e Notizie” del nostro sito web.