SCOPERTE DIFFERENZE NEI
SISTEMI A DOPAMINA
I sistemi dopaminergici del nostro encefalo hanno un
ruolo di primaria importanza nel movimento e in molti aspetti della cognizione,
per questo sono stati oggetto di intensi studi che hanno portato ad una
definizione morfologica delle principali vie e ad una caratterizzazione di
varie tipologie recettoriali. Tuttavia, il grado di conoscenza del rapporto
esistente fra l’anatomia e la fisiologia di questi sistemi è ancora
insoddisfacente, così come lo sono i tentativi di selezionare a scopo
farmacoterapico obiettivi funzionali in base al tipo di recettore. L’intricata
complessità, che negli ultimi decenni ha scoraggiato molti ricercatori, ha
continuato a rappresentare una sfida per altri, come quelli afferenti al gruppo
di ricerca guidato da Lammel presso il Centro di Neuroscienze dell’Università
Goethe di Francoforte, che ha oggi conseguito risultati di grande rilievo,
caratterizzando due tipi di neuroni nel sistema dopaminergico
meso-cortico-limbico, separati anatomicamente, privi di domini assonici
sovrapposti, e con distinte proprietà molecolari e funzionali (Lammel S., et al. Unique properties of
mesoprefrontal neurons within a dual mesocorticolimbic dopamine system. Neuron
57, 760-773, 2008).
Le vie dopaminergiche cerebrali sono generalmente distinte nel sistema mesostriato, che origina nella parte compatta della sostanza nera (substantia nigra pars compacta, SNc) e proietta allo striato dorsale, e nel sistema mesocorticolimbico, che ha la sua stazione di partenza nei neuroni dell’area tegmentale ventrale (VTA) che proiettano i loro assoni alla corteccia frontale e alle formazioni del sistema limbico, quali l’amigdala e il nucleo accumbens.
Mediante tracciatura retrograda dei neuroni dopaminergici mesocorticolimbici, i ricercatori hanno stabilito che le proiezioni che giungono nella corteccia prefrontale mediale, nell’amigdala baso-laterale, nel guscio mediale e nella parte interna del nucleo accumbens, originano nella parte mediale posteriore della VTA, mentre le proiezioni al guscio laterale del nucleo accumbens, originano dalle parti più laterali della VTA e dalla porzione mediale della SNc.
Lammel e colleghi hanno allora studiato i contrassegni molecolari dei neuroni dopaminergici mesocorticolimbici, occupandosi particolarmente dei geni che codificano proteine che sono implicate nei seguenti processi:
1) sintesi della dopamina (l’enzima tirosina idrossilasi, TH, che catalizza la tappa regolante la velocità di sintesi);
2) deposizione della dopamina nella vescicola (in particolare, la proteina nota come vesicular monoamine transporter 2, VMAT2);
3) ricaptazione della dopamina (ad opera della proteina trasportatrice ad elevata affinità per il substrato, dopamine transporter, DAT).
Questo studio ha evidenziato due patterns distinti:
A) Sottosistema originato nella parte postero-mediale della VTA: queste proiezioni dopaminergiche presentavano bassi livelli di mRNA e proteine di DAT, rispetto a quelli di TH e VMAT2.
B) Sottosistema originato nella parte laterale della VTA e mediale della SNc: le cellule presentavano alte espressioni di DAT come i neuroni mesostriati.
Lo studio dell’attività elettrica dei due sotto-sistemi mediante “whole cell recordings”, in sezioni sottili di cervello di topo adulto, ha ugualmente rivelato caratteristiche diverse:
A) Sottosistema originato nella parte postero-mediale della VTA: i neuroni presentavano scariche spontanee ad elevata velocità e, nel corso della depolarizzazione, si accendevano in maniera sostenuta con tassi massimali molto più elevati di quelli delle altre cellule dopaminergiche.
B) Sottosistema originato nella parte laterale della VTA e mediale della SNc: le cellule hanno mostrato un comportamento ritenuto “classico” per i neuroni dopaminergici, ovvero con la tipica accensione lenta che si osserva nei neuroni mesostriatali.
Infine, un dato che appare di assoluto rilievo è stato ottenuto mediante la tecnica del perforated patch-clamp recordings. Nel duplice sistema mesocorticolimbico i neuroni mesoprefrontali hanno rivelato una caratteristica unica: il bagno di dopamina non era in grado di sopprimere l’attività di questi neuroni, come sempre accade per tutte le altre cellule dopaminergiche, ed è avvenuto in tutti gli altri neuroni contenenti dopamina che sono stati registrati nel corso degli esperimenti. Questo fenomeno sembra dovuto ad una minore espressione nei neuroni mesoprefrontali, rispetto a quelli mesolimbici, di autorecettori inibitori D2 e del loro target a valle, i canali K+ accoppiati alla proteina G.
La scoperta di distinti sottosistemi nelle vie dopaminergiche mesocorticolimbiche, presentata da questo elegante studio, ha una portata che è ancora difficile da valutare, ma probabilmente avrà un impatto notevole sulla ricerca che tenta di definire in dettaglio le alterazioni funzionali e molecolari che si verificano in disturbi quali le psicosi schizofreniche, la dipendenza da sostanze psicotrope, il disturbo dell’attenzione con iperattività, e probabilmente fornirà indirizzi più selettivi per lo studio di nuovi farmaci.
L’autrice
della nota ringrazia il presidente della Società Nazionale di Neuroscienze,
Giuseppe Perrella, con il quale ha discusso l’argomento trattato, e la dottoressa
Floriani per la correzione della bozza.