SHANK1 HA UN RUOLO
NELLA MEMORIA DI LUNGO TERMINE
E’ noto che cambiamenti dipendenti dall’esperienza, nella struttura delle spine dendritiche costituiscono una base morfo-funzionale per processi legati all’apprendimento ed alla memoria (si veda la parte introduttiva in Note e Notizie 17-11-07 Il tempo per formare una sinapsi da una spina). Recentemente queste modificazioni sono state messe in rapporto con l’attività delle proteine Shank, una famiglia di molecole codificate da tre geni e abbondantemente presente nella densità post-sinaptica delle sinapsi eccitatorie del sistema nervoso centrale. Queste proteine, nelle colture di ippocampo, promuovono la maturazione e l’accrescimento delle spine dendritiche, e Shank3 è stata messa in rapporto con l’autismo. Pertanto si ritiene che, complessivamente, queste macromolecole abbiano importanza nel normale sviluppo cognitivo.
Le proteine Shank sono note come costituenti dell’impalcatura strutturale della densità post-sinaptica (PSD) e per le loro interessanti interazioni molecolari che determinano associazioni funzionali fra i recettori NMDA del glutammato ed altre proteine della PSD. Il dominio GK della famiglia polipeptidica PSD-95, inattivo cataliticamente, agisce come sito di interazione proteina-proteina che può reclutare proteine citoplasmatiche di segnalazione per il complesso recettoriale NMDA; così GKAP lega Shank, che a sua volta lega Homer e cortactina. Questa catena di interazioni sembra accoppiare gli NMDA ai depositi di calcio intracellulare perché Homer interagisce con i recettori dell’inositolo trifosfato (IP3R) e sembra essere implicata nell’accoppiamento calcio-eccitazione. Le evidenze fisiologiche della comunicazione fra recettori del glutammato e depositi di calcio sono state spiegate sulla base della connessione di Homer-Shank con gli NMDA. Vi sono prove sperimentali che Shank associ i complessi mGlu/Homer agli NMDA mediante il legame a PSD-95.
Shank1 si è rivelata importante per la morfogenesi delle spine. Per verificare ed ulteriormente indagare questo ruolo, Hung e collaboratori hanno studiato roditori privati geneticamente della proteina, ossia topi Shank1-/- (Hung A. Y., et al. Smaller dendritic spines, weaker synaptic transmission, but enhanced spatial learning in mice lacking Shank1. J. Neurosci. 28, 1697-1708, 2008).
Sono emersi risultati coerenti con un ruolo nello sviluppo delle spine dendritiche: 1) ridotta dimensione delle spine dendritiche; 2) perdita selettiva delle PSD di maggiori dimensioni; 3) riduzione della trasmissione sinaptica di base.
Le misure standard della plasticità sinaptica hanno invece dato esiti normali.
Sottoposti a prove comportamentali per valutare le prestazioni di memoria e apprendimento, gli animali hanno mostrato alterazioni della memoria per la paura contestuale. Il comportamento spontaneo dei topi presentava il profilo psicomotorio che si riferisce convenzionalmente all’ansia murina.
Ma il dato più interessante è emerso in una prova di apprendimento spaziale in cui i topi Shank1-/- hanno fatto registrare prestazioni migliori della norma, mentre la loro capacità di ritenere durante ed oltre 28 giorni quanto appreso, risultava compromessa.
Da questi esiti della sperimentazione, i ricercatori desumono che Shank1 promuova la crescita delle spine dendritiche di grandi dimensioni, fondamentali per la ritenzione mnemonica di lungo termine.
Hung e i suoi collaboratori dell’Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN)-Massachusetts Institute of Technology Neuroscience Research Center, concludono che il loro studio stabilisce l’importanza di Shank1 per la funzione e la struttura delle sinapsi in vivo ed evidenzia un ruolo precipuo di questa proteina in specifici processi cognitivi, un risultato che potrà contribuire alla definizione della patologia molecolare sottostante i disturbi umani dello spettro dell’autismo.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa
Floriani per la correzione della bozza.