UN MECCANISMO NEL
RITARDO MENTALE X-ASSOCIATO
Nel ritardo mentale associato al cromosoma X, è comune il riscontro di mutazioni in un gene detto SMCX o anche JARID1C, ma il ruolo di tali mutazioni nella patogenesi del difetto di sviluppo cognitivo è rimasto fino ad oggi ignoto.
Tahiliani e colleghi della Divisione di Endocrinologia, Diabete ed Ipertensione del Women’s Hospital, afferente alla Harvard Medical School di Boston, guidati da Shi, hanno accertato importanti caratteristiche della proteina codificata dal gene SMCX (JARID1C), dalle quali hanno ricavato indicazioni sui meccanismi molecolari responsabili della condizione patologica (Tahiliani M., et al. The histone H3K4 demethylase SMCX links REST target genes to X-linked mental retardation. Nature 447, 601-605, 2007).
La proteina SMCX è risultata essere un enzima demetilante che agisce in corrispondenza del residuo 4 di lisina dell’istone H3 ed interagisce con il repressore trascrizionale REST.
La trascrizione genica è criticamente influenzata dalla struttura della cromatina e dallo stato delle code degli istoni. La metilazione dei residui di lisina nelle code degli istoni è dinamicamente regolata dalle opposte attività delle metiltrasferasi e demetilasi. Tahiliani e colleghi dimostrano che JARID1C/SMCX, una proteina contenente un dominio JmjC e implicata nella genesi dell’epilessia e del ritardo mentale, possiede un’attività H3K4 tri-demetilasi e funziona come repressore trascrizionale.
Un complesso SMCX isolato da cellule HeLa contiene altri modificatori della cromatina e il repressore trascrizionale REST, suggerendo un ruolo diretto di SMCX nella dinamica della cromatina e nella repressione mediata da REST.
SMCX e REST sono stati trovati in corrispondenza del promotore dei geni su cui agisce REST e l’eliminazione di SMCX causava la de-repressione di alcuni di tali geni, fra i quali quelli codificanti per vari trasportatori di neurotrasmettitori, e simultaneamente accresceva la trimetilazione dei promotori del canale del sodio tipo 2A e della sinapsina I.
Gli elementi emersi da questo studio forniscono interessanti tracce per la ricostruzione dei meccanismi molecolari che portano dalle mutazioni di un gene legato al cromosoma X a manifestazioni epilettiche e, soprattutto, a quel difetto cognitivo-strumentale che si manifesta nel corso dello sviluppo e che la nosografia impropriamente definisce riardo mentale.
L’autrice
della nota ringrazia Isabella Floriani per la correzione della bozza.