RISVEGLIO PRECOCE E MUTAZIONE DI UN SINGOLO AMINOACIDO

 

 

E’ noto che le infermiere di turno la notte hanno maggiori probabilità di ammalarsi di cancro del seno, che la chemioterapia è più efficace in alcune ore del giorno, che l’insorgenza di ictus, la rottura di aneurismi, le coliche renali e biliari avvengono prevalentemente in alcune fasce orarie. Si potrebbe continuare con un lungo elenco di esempi di rapporti fra fisiopatologia e tempi dell’orologio biologico, ma questo breve cenno è già sufficiente a ricordare che la comprensione dei meccanismi e dei processi che regolano le frequenze dell’intero organismo, a partire dal ritmo sonno-veglia fino alle minime fluttuazioni delle molecole meno conosciute, non sono interesse esclusivo delle neuroscienze, ma riguardano tutta la biologia, la fisiologia e la medicina.

In proposito voglio ricordare quanto affermato dal nostro presidente in occasione della presentazione dell’ultima edizione di Psychoneuroimmunology: “Le modificazioni del ritmo sonno-veglia e tutte le altre condizioni in grado di incidere sulla periodicità di funzioni nervose, endocrine ed immunitarie, devono essere considerate come il re-setting di un pattern fisiologico generale, potenzialmente in grado di produrre effetti molteplici in ogni sistema dell’organismo” (Giuseppe Perrella, Presentazione ai soci di BM&L della IV edizione di Psychoneuroimmunology [Archivio BM&L-Italia, inedito] giovedì 26 ottobre 2006).

Il controllo di tutti i ritmi dell’organismo si ritiene faccia capo all’orologio biologico centrale (nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo) che, stabilito dall’evoluzione nelle sue funzioni principali, si sincronizza per effetto della luce con i cicli nictemerali terrestri, determinando variazioni che si ripetono con periodicità quotidiana (ritmi circadiani, dal latino circa dies = quasi un giorno). Un gene cruciale per tale sincronizzazione con l’illuminazione solare è human Period 2 (hPER2).

All’incirca nello 0,3 % della popolazione il gene hPER2 ha un comportamento anomalo caratterizzato dalla regolazione in avanti dell’orologio: risveglio precoce al mattino e insorgenza anticipata del bisogno di dormire alla fine della giornata. Questa anomalia costituisce uno vero e proprio disturbo genetico, denominato familial advanced sleep phase syndrome o FASPS ed ereditato come un carattere autosomico dominante. Nelle persone affette da questa forma di risveglio precoce è stata descritta una mutazione in hPER2 che comporta la sostituzione nella proteina PER2 della serina 662 con una glicina (S662G). Si ritiene che il cambiamento di questo singolo aminoacido, causando l’iperfosforilazione della proteina da parte della casein chinasi I (CKI), sia responsabile della FASPS. Tale assunzione deriva da studi in vitro, ma ancora poco si sa del funzionamento del gene in vivo.

Per accertare i meccanismi molecolari dell’attività di hPER2, Hu e colleghi, nel laboratorio di Louis Ptàcek presso il Dipartimento di Neurologia dell’Università della California a San Francisco (UCSF), hanno realizzato topi transgenici esprimenti il gene umano hPER2 mutato in S662G e manifestanti tutte le caratteristiche della FASPS umana, fra cui una riduzione della periodicità dalle 23,7 ore di media, a meno di 22 (Xu Y., et al. Modeling of a human circadian mutation yields insights into clock regulation by PER2. Cell 128, 59-70, 2007).

Il gruppo della UCSF ha notato che, sostituendo in PER2 la serina con l’aminoacido bicarbossilico aspartato, l’orologio biologico subiva un allungamento del periodo corrispondente alla giornata, che diveniva in media di 24,8 ore.

I ricercatori hanno rilevato che la fosforilazione di S662 accresce la trascrizione di PER2 e suggeriscono che la fosforilazione in un altro sito della proteina conduca alla sua degradazione.

La sperimentazione ha poi evidenziato che la modificazione del dosaggio di CKI-delta modula il fenotipo S662, dimostrando che CKI-delta può regolare mediante PER2 la durata del periodo circadiano in vivo.

In conclusione possiamo osservare che, lavorando sull’espressione nel topo della variante di un gene umano che causa un disturbo del ritmo sonno-veglia, è stato possibile aggiungere al mosaico di conoscenze che poco a poco si va componendo, un’altra piccola tessera sulla regolazione dei ritmi biologici.

Questi risultati sono un incoraggiamento per i ricercatori che sanno di avere dinanzi a sé ancora un cammino lungo e non scevro da ostacoli per ottenere risposte a quesiti che vanno dalla biologia dei tumori alla psicopatologia dei disturbi dell’umore.

 

L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per la correzione della bozza.

 

Nicole Cardon

BM&L-Giugno 2007

www.brainmindlife.org