UNA PROTEINA SINAPTICA
RIDUCE IL DOLORE INFIAMMATORIO
Una proteina dell’impalcatura sinaptica, Homer1a, è risultata in grado di ridurre il dolore infiammatorio cronico mediante la modulazione di interazioni proteina-proteina, in una ricerca condotta da Anke Tappe e collaboratori nel laboratorio di Rohini Kuner (Synaptic scaffolding protein Homer1a protects against chronic inflammatory pain. Nature Medicine 12, 677-681, 2006).
La risposta fisiologica al dolore è avviata da stimoli in grado di attivare una o più classi di recettori periferici del dolore (nocicettori) che trasmettono l’informazione sensitiva principalmente attraverso il glutammato e i neuropeptidi ai neuroni delle corna posteriori del midollo spinale, da cui originano cinque vie ascendenti al talamo ed alla corteccia cerebrale: 1) Spino-Talamica, 2) Spino-Reticolare, 3) Spino-Mesencefalica, 4) Spino-Ipotalamica, 5) Cervico-Talamica. Ciascuno di tali tratti presenta caratteristiche fisiologiche peculiari. I nuclei talamici mediano l’invio dell’informazione alla corteccia cerebrale, che direttamente partecipa all’elaborazione delle sensazioni dolorose, presumibilmente con un ruolo di modulazione a prevalenza inibitoria, in quanto la stimolazione diretta dell’encefalo provoca analgesia. Seguendo questo schema generale della fisiologia del dolore, l’attenzione terapeutica è stata tradizionalmente focalizzata sulla neutralizzazione delle sostanze periferiche in grado di attivare i nocicettori (antialgici), su azioni antagoniste dell’attività dei recettori che mediano la trasmissione delle informazioni (analgesici), sull’iniezione di farmaci nelle strutture sensitive (alcoolizzazione gangliare), sull’anestesia (locale, tronculare, spinale, ecc.) sull’interruzione chirurgica delle vie nervose (cordotomia, gangliotomia, radicectomia, ecc.), sull’interferenza elettrica nella trasmissione degli impulsi in corrispondenza delle corna posteriori del midollo spinale (aghi rotanti), e così via. La ricerca che studia le modificazioni cellulari indotte dall’attivazione dei nocicettori ha prediletto lo studio dei neuro-modulatori inibitori.
Senz’altro spaziano in ambiti nuovi i più recenti studi di farmacoterapia del dolore (si veda Note e Notizie 24-06-06 Dolore: nuovi farmaci e nuovi problemi) e molti di essi si discostano dalle linee che abbiamo schematicamente tracciato, ma crediamo che ben pochi ricercatori possano aver pensato ad una proteina strutturale dell’impalcatura sinaptica come antidolorifico.
Precedenti ricerche avevano dimostrato che Homer 1b e 1c regolano la trasmissione sinaptica appaiando i recettori metabotropici del glutammato con i canali del calcio sulla membrana post-sinaptica; i complessi molecolari che si formano vengono disassemblati competitivamente da Homer1a.
(Incidentalmente segnaliamo, a chi voglia un quadro completo delle attuali conoscenze su Homer1a (o Vesl-1S) con l’elenco delle principali pubblicazioni ripartito per argomenti ed aggiornato al 25 maggio 2006, l’ottima scheda di Nature:
http://www.signaling-gateway.org/molecule/query?afcsid=A001138&type=abstract).
Tappe e i suoi colleghi hanno rilevato che i neuroni del midollo spinale esprimono Homer1a in risposta all’infiammazione causata dall’iniezione di Adiuvante di Freund Completo sulla superficie plantare della zampa di ratti. L’infusione nel midollo spinale di virus adeno-associati esprimenti sh-RNA contro Homer1a ne aboliva l’upregulation. La conseguente riduzione dell’azione della proteina dell’impalcatura sinaptica, si traduceva in un marcato e prolungato comportamento di difesa dal dolore da parte dell’animale e in una sua risposta dolorosa a stimoli termici moderati (iperalgesia termica).
Per cercare di individuare i meccanismi dell’azione molecolare di Homer1a sul dolore di origine infiammatoria, Tappe e colleghi hanno studiato in vitro, su sezioni di midollo spinale, la risposta del calcio al glutammato, l’azione di DHPG (un agonista selettivo dei recettori metabotropici del glutammato) e i recettori NMDA. In tal modo hanno rilevato che le sezioni provenienti da ratti che esprimevano Homer1a nel midollo spinale, presentavano una risposta del calcio notevolmente più bassa.
I ricercatori hanno poi riscontrato altri elementi dell’attività di questa proteina nella modulazione della sensazione dolorosa: l’espressione di Homer1a nel midollo spinale riduceva la densità delle spine nei dendriti prossimali, riduceva i livelli di proteine-marker pre- e post-sinaptiche e contrastava l’azione della MAP-chinasi indotta da stimoli nocicettivi.
Ottenuti questi risultati, Tappe e i suoi collaboratori hanno voluto direttamente studiare le potenzialità terapeutiche del polipeptide. A tale scopo hanno immesso virioni esprimenti Homer1a nei neuroni delle corna posteriori del midollo spinale: ne è risultata una rilevante riduzione della sensibilità dolorifica negli animali trattati.
Concludendo il lavoro pubblicato su Nature Medicine, gli autori suggeriscono che Homer1a regoli l’elaborazione delle informazioni relative agli stimoli dolorosi modulando l’interazione proteica in corrispondenza delle sinapsi. Questa modulazione, che determina un’azione analgesica, potrebbe essere sfruttata a scopo terapeutico.
Sarà necessario attendere ulteriori studi per poter avanzare una previsione circa la possibilità di impiegare l’azione di questa proteina nella terapia del dolore, anche perché una più approfondita conoscenza del ruolo di Homer1a nella regolazione sinaptica potrebbe radicalmente mutare il quadro di conoscenze attuali e conferire all’effetto analgesico rilevato in questa ricerca una diversa interpretazione e connotazione.
La bozza della nota, fornita da Nicole Cardon, è
stata rivista e sintetizzata da Isabella Floriani.