INTERAZIONE PRIONE-βA NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Gli oligomeri solubili del peptide beta-amiloide (Aβ) inficiano i processi di plasticità sinaptica in vivo e in vitro, in tal modo contribuendo alla patogenesi del danno nella malattia di Alzheimer. L’indagine sui meccanismi molecolari responsabili di questo effetto è ancora agli inizi, ma Strittmatter e colleghi della Yale University (Cellular Neuroscience, Neurodegeneration and Repair Program, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut) hanno recentemente accertato un intervento della proteina prionica cellulare (PrPC) nella mediazione dell’azione patogena degli oligomeri Aβ (Laurén J. et al., Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers. Nature 457, 1128-1132, 2009).
Ricordiamo che gli oligomeri Aβ solubili, che rappresentano una fase prefibrillare degli aggregati molecolari formanti le placche della malattia di Alzheimer, sono responsabili delle disfunzioni sinaptiche che causano sintomi prima che il danno neurodegenerativo abbia arrecato lesioni macroscopiche diffuse dell’encefalo. Già a concentrazioni nanomolari questi oligomeri bloccano il potenziamento di lungo termine (LTP) nei neuroni dell’ippocampo, causano il ritrarsi delle spine dendritiche dei neuroni piramidali e invalidano la memoria spaziale dei roditori.
Al fine di identificare gli specifici obiettivi molecolari degli oligomeri Aβ, i ricercatori hanno espresso ciascuna parte di una library di DNA complementari (cDNA) trovata nelle cellule COS-7 del cervello di topo, ed hanno esaminato il legame alle cellule di oligomeri sintetici contrassegnati con biotina.
L’osservazione ha evidenziato alti livelli di legame specifico degli oligomeri Aβ alle cellule esprimenti PrPC, ossia la forma del prione che non è infettiva e tossica. Il PrPC purificato è apparso in grado di legare gli oligomeri Aβ (in un pull down assay), confermando che vi è un’interazione diretta fra le proteine. In altre parole, la proteina prionica cellulare è risultata essere un recettore ad alta affinità per gli oligomeri solubili; inoltre, specifici saggi hanno dimostrato che il legame non richiede la conformazione infettiva della proteina (PrPSC).
Ottenuti questi risultati, i cinque ricercatori di Yale hanno provato a definire quale sia la parte del prione che lega gli aggregati del peptide amiloide. Impiegando forme mutate di PrPC e anticorpi contro specifiche regioni della molecola, è risultato evidente che il tratto compreso fra gli aminoacidi 95 e 105 è responsabile del legame.
Lo studio di neuroni ippocampali in coltura ha reso evidente che la localizzazione cellulare di PrPC e lo stadio di sviluppo al quale si verifica la sua espressione, corrispondono ai patterns di legame con gli oligomeri Aβ; elementi che ulteriormente sostengono l’ipotesi di interazione in vivo.
A questo punto, i ricercatori hanno deciso di indagare il possibile ruolo della proteina prionica nella patologia mediata dagli oligomeri dei peptidi amiloidi. A questo scopo, sono state studiate sezioni sottili di ippocampo di topi mancanti di PrPC (giovani adulti di PrPC-null mouse) o sezioni ippocampali di topi normalmente provvisti della proteina prionica nella sua configurazione cellulare normale, ma precedentemente trattate con un anticorpo in grado di bloccare la formazione del legame. In entrambi i casi l’effetto patologico indotto dagli oligomeri solubili, consistente nell’inibizione del potenziamento di lungo termine (LTP) dell’attività sinaptica, risultava abolito. Un tale esito suggerisce che l’interazione prione-amiloide è cruciale per il meccanismo dell’azione patogena sulle sinapsi.
In conclusione si può osservare che l’implicazione di PrPC nella patologia da oligomeri solubili , in precedenza solo ipotizzata, è sufficientemente provata da questo lavoro che, da un canto fornisce un nuovo potenziale obiettivo molecolare per l’intervento terapeutico, dall’altro apre la strada a nuove ricerche finalizzate ad accertare l’importanza di questa interazione nella progressione della malattia.
L’autrice
della nota, che ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza,
invita a leggere le numerose recensioni di studi sulla malattia di Alzheimer e
la proteina prionica nelle “NOTE E NOTIZIE”, e ricorda anche gli scritti degli
anni scorsi della sezione “AGGIORNAMENTI” [Nuove
prospettive per l’encefalopatia da prioni (Firenze, 2004); La Malattia di
Alzheimer – attualità nella ricerca e nuove terapie (Roma, 2006)] e una sintesi
introduttiva alla malattia di Alzheimer nella sezione “IN CORSO”. Dati
introduttivi sui prioni in una sintesi estrema ma efficace si trovano nel
contesto di Note e Notizie
24-01-09 Il prione ha un ruolo nell’olfatto; una prospettiva terapeutica per le malattie da prioni è
indicata in Note e Notizie
13-09-08 L’interferenza RNA per le malattie da prioni.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]