COME LE PLACCHE DELL’ALZHEIMER CAUSANO DANNI GLOBALI

 

 

Le placche amiloidi e la degenerazione neurofibrillare, fin dalle osservazioni di Alois Alzheimer, sono considerate le due espressioni morfologiche distintive della malattia. La placca amiloide o neuritica è principalmente costituita da assoni e dendriti deformati da rigonfiamento, detriti cellulari, depositi extracellulari di peptidi β-amiloidi (frammenti Aβ di 40-42 aminoacidi derivati dalla scissione del precursore APP da parte di β-secretasi e γ-secretasi), circondati da astrociti e microglia; la degenerazione neurofibrillare è caratterizzata dal reperto microscopico di ammassi o fasci intraneuronici di filamenti ad elica appaiati (paired helical filaments, PHF) della proteina tau iper-fosforilata.

A lungo si è dibattuto sul primum movens patogenetico ed oggi, che è stabilita l’importanza dei peptidi Aβ nell’avvio del processo patologico, si ritiene che la lesione extracellulare possa innescare gli eventi che determinano quella intracellulare secondo questo modello: Aβ42 danneggia le sinapsi e determina una disconnessione sinaptica dalla quale originano segnali retrogradi che causano l’attivazione di fosforilasi (o la soppressione di fosfatasi) con la conseguente eccessiva fosforilazione della proteina tau, i cui cambiamenti di conformazione consentono il formarsi di PHF.

Rimangono tuttavia molte domande senza risposta sulla relazione esistente fra l’evoluzione del danno anatomopatologico e l’andamento clinico della malattia. Uno di questi interrogativi riguarda gli effetti sulla cognizione delle placche amiloidi che, per il loro sviluppo circoscritto ed a lungo limitato a poche sedi, non consentono di spiegare deficit globali che si manifestano ben prima che il processo neurodegenerativo abbia prodotto una perdita diffusa e rilevante di neuroni corticali, sottocorticali ed ippocampali. Si pensi al frequente esordio della malattia con una sintomatologia cognitiva sfumata che sembra interessare soprattutto la memoria (mild cognitive impairment, MCI), oppure alla sintomatologia psicotica che spesso regredisce spontaneamente.

E’ stato provato che le placche amiloidi alterano l’omeostasi del calcio nei neuroni, ma la sperimentazione non ha fornito una risposta chiara circa il loro effetto sugli astrociti. Kuchibhotla e collaboratori del Massachusetts General Hospital, Department of Neurology/Alzheimer’s Disease Research Laboratory in Charlestown (MA) hanno studiato, in un modello murino della malattia di Alzheimer, l’influenza delle placche sulla fisiologia della rete astrocitaria cerebrale (Kuchibhotla K. V., et al. Synchronous hyperactivity and intercellular calcium waves in astrocytes in Alzheimer mice. Science 323, 1211-1215, 2009).

Impiegando una tecnica di microscopia multifotonica (multiphoton fluorescent lifetime imaging microscopy) in vivo, i ricercatori hanno ottenuto immagini quantitative dell’omeostasi del calcio negli astrociti dei roditori affetti dalla malattia prodotta artificialmente.

I livelli di Ca2+ a riposo sono risultati globalmente innalzati nella rete delle cellule gliali, indipendentemente dalla prossimità delle singole placche. La procedura di time-lapse imaging ha rivelato che il transito di calcio negli astrociti era più frequente del normale, appariva sincronicamente coordinato fra aree situate a grandi distanze e non risultava associato all’attività dei neuroni. Sono state poi osservate, solo nei topi in cui vi erano placche amiloidi, delle rare onde di calcio intercellulari, originate dagli astrociti vicini alle placche e diffuse radialmente per almeno 200 micrometri.

Queste osservazioni possono spiegare perché i depositi di materiale amiloide, con detriti cellulari e cellule infiammatorie, non si limitano a causare un danno da neurotossicità focale nella regione immediatamente circostante la placca, ma generano condizioni in grado di produrre alterazioni globali più o meno marcate delle funzioni corticali.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza e invita i visitatori del sito a leggere le numerose recensioni di argomento connesso pubblicate fra le “Note e Notizie”.

 

Diane Richmond

BM&L-Aprile 2009

www.brainmindlife.org

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]