NUOVO RUOLO DELLA PARKINA E PATOGENESI DEL PARKINSON
La parkina, una E3 ubiquitina ligasi che degrada proteine con conformazioni aberranti ed è soggetta a mutazioni all’origine della maggior parte dei casi di malattia di Parkinson nella forma giovanile autosomica recessiva (AR-JP), possiede capacità di legame al DNA e attività trascrizionale, secondo i risultati di numerosi studi recenti. Ora, un gruppo di ricerca francese condotto da Alves da Costa, riporta in un lavoro pubblicato in questo mese di novembre su Nature Cell Biology, di aver scoperto che la parkina è un repressore della trascrizione di p53, dimostrando che questo ruolo è indipendente da quello di ubiquitin-ligasi e spiega il legame patogenetico fra le mutazioni della parkina e le forme AR-JP della malattia (da Costa C.A., et al. Transcriptional repression of p53 by parkin and impairment by mutations associated with autosomal recessive juvenile Parkinson’s disease. Nature Cell Biology 11 (11), 1370-1375, 2009).
I ricercatori dell’Istitut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulare (Equipe labellisée Fondation pour la Recherche Médicale, Valbonne, Francia) del CNRS, hanno seguito le tracce di alcune evidenze emerse in precedenti lavori, ricostruendo un quadro che ha consentito loro di compiere gli esperimenti decisivi.
Si è osservato che la parkina preveniva l’attivazione della caspasi-3 indotta da 6-idrossidopamina in una maniera dipendente da p53 della quale, concomitantemente, riduceva l’espressione e l’attività. Effetto, quest’ultimo, annullato dalle mutazioni familiari della parkina, che possono sia abolire sia conservare la sua attività enzimatica di ligasi. Gli esperimenti hanno indicato che la parkina -iperespressa ed endogena- interagisce fisicamente con il promotore p53 e che le mutazioni patogene aboliscono il legame al DNA e la transattivazione del promotore p53.
E’ emerso anche che la parkina riduceva i livelli dell’mRNA di p53 e reprimeva la transattivazione del promotore p53 mediante il suo dominio Ring1. Per converso, nei fibroblasti e nel cervello di topo, la deplezione di parkina accresceva l’espressione di p53 e i livelli dell’mRNA di p53.
Infine è stato cercato e trovato un riscontro nel disturbo ereditario umano: le mutazioni della parkina (missense e delezione) aumentavano l’espressione di p53 nei neuroni del cervello di persone affette dalla forma AR-JP della malattia.
In conclusione, la sperimentazione condotta dai ricercatori francesi ha rivelato un ruolo della parkina nel controllo della trascrizione, stabilendo che questa funzione è indipendente dall’attività enzimatica di ubiquitina-ligasi ed è responsabile della repressione di p53, che è alterata nelle mutazioni che causano la maggior parte delle forme giovanili di malattia di Parkinson ad eredità autosomica recessiva. Questo risultato senz’altro incoraggia il prosieguo delle ricerche in un ambito di studi in cui il progresso delle conoscenze, dopo un’era di rapido e promettente sviluppo, si è andato sempre più rallentando.
L’autrice
della nota ringrazia il presidente della Società Nazionale di Neuroscienze,
professor Giuseppe Perrella, col quale ha discusso l’argomento trattato, e la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza. Si invitano i
lettori interessati a leggere le numerose recensioni di argomento connesso
nelle nostre “Note e Notizie”, a cominciare da Note e Notizie 06-04-03 Parkin e Parkinson, che contiene un’introduzione
sulla malattia di Parkinson.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]