GLI OPPIACEI BLOCCANO
UNA MEMORIA INIBITORIA
E’ noto che molte sostanze psicotrope d’abuso agiscono sui neuroni dell’area tegmentale ventrale (VTA) e si ritiene che i meccanismi della dipendenza siano direttamente correlati con questa azione. Non si è però ancora accertato se il fenomeno della compulsione dipendente (addiction) derivi direttamente dalla modificazione di un equilibrio dei sistemi neuronici di quest’area.
La scoperta che una breve stimolazione di alta frequenza di una via nervosa fosse in grado di generare cambiamenti dell’attività sinaptica conservati nel tempo (potenziamento di lungo termine o LTP) ha fornito la prima base biofisica e cellulare al concetto di memoria (Bliss e Lømo, 1973) e, in quasi 25 anni di sperimentazione, ha costituito il riferimento principale per l’interpretazione dei fenomeni di plasticità sinaptica sui quali si basa la capacità di conservare e riattivare la traccia di un’esperienza. Il potenziamento di lungo termine (LTP) e la depressione di lungo termine (LTD) costituiscono i due poli più evidenti di meccanismi di registrazione di base che accompagnano una grande quantità di processi nervosi, e non solo quelli che nel loro complesso macrosistemico giudichiamo appartenere al novero delle esperienze umane di apprendimento, formazione e rievocazione di ricordi. LTP ed LTD sono infatti alla base delle attività percettive, motorie, affettive, emozionali, semplicemente ad un livello cellulare.
Un processo importante nella VTA è costituito da un fenomeno di LTP dell’inibizione dei neuroni dopaminergici da parte di interneuroni GABA-egici: stimolando gli afferenti inibitori sui neuroni contenenti dopamina si ha un LTP di queste sinapsi che rilasciano GABA, con l’effetto di una protratta inibizione.
Nugent e i suoi collaboratori hanno accertato che una singola dose di morfina è in grado di bloccare questo LTP, rimovendo il freno sull’attività dopaminergica della VTA (Nugent F. S., et al. Opioids block long-term potentiation of inhibitory synapses. Nature 446, 1086-1090, 2007).
E’ importante notare che l’inibizione del sistema dopaminergico della VTA è un processo complesso che implica l’attivazione di recettori del glutammato NMDA-R: la stimolazione eccitatoria glutammatergica attiva le vicine sinapsi GABA-ergiche. I ricercatori hanno individuato nel messaggero retrogrado NO il mediatore dell’effetto LTPGABA.
In passato era stato dimostrato che, nella VTA, gli oppioidi μ-agonisti alterano le sinapsi che rilasciano GABA e riducono la trasmissione sinaptica inibitoria nei neuroni dopaminergici di quest’area. Questo studio rappresenta un passo in avanti rispetto a tali acquisizioni, perché dimostra che una singola iniezione di morfina previene la formazione di un LTP inibitorio rimovendo il controllo sui neuroni dopaminergici, suggerisce che modificazioni nella plasticità sinaptica possano essere all’origine della dipendenza e, infine, propone il guanilato ciclasi come target per il trattamento della dipendenza da eroina e altri composti oppioidi.