NUOVO RUOLO DI NURR1 E
MALATTIA DI PARKINSON
Il recettore nucleare orfano NURR1, detto anche NR4A2, è importante per lo sviluppo e il mantenimento in vita dei neuroni dopaminergici, e mutazioni del suo gene sono state riconosciute quale causa di una forma familiare di malattia di Parkinson. Uno studio recente di Saijo e collaboratori del Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California in San Diego, ha accertato i meccanismi molecolari di un ruolo che questa proteina svolge negli astrociti e nella microglia, suggerendo che la perdita, l’inefficienza o la neutralizzazione di tale funzione, contribuisca alla patogenesi di alcune forme della malattia di Parkinson. (Saijo K., et al. A Nurr1/CoREST pathway in microglia and astrocytes protects neurons from inflammation-induced death. Cell 137, 47-59, 2009).
Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato l’importanza dei processi infiammatori nella malattia di Parkinson, ed è stato riscontrato che l’infusione intracerebrale di sostanze in grado di indurre infiammazione, come l’LPS (lipopolisaccaride), riproduce alcuni aspetti tipici del quadro di questa grave patologia neurodegenerativa. Poiché è noto che l’espressione di NURR1 nei macrofagi può essere indotta da LPS, i ricercatori hanno deciso di indagare nelle cellule del sistema nervoso centrale un possibile ruolo svolto da questo recettore quando si sviluppi un processo infiammatorio come quello indotto dalla molecola lipopolisaccaridica.
L’iniezione di lentivirus codificanti shRNA (short hairpin RNA) contro NURR1 (shNURR1) nella substantia nigra di topi, accelerava nel tempo ed accresceva nell’entità la morte dei neuroni dopaminergici conseguente all’infiammazione indotta da LPS. Una tale evidenza suggerisce un ruolo protettivo di NURR1 nei confronti della necrosi dei neuroni nigro-striatali indotta da processi infiammatori.
Il passo successivo dello studio è stato centrato sull’indagine volta a riconoscere i tipi cellulari e i meccanismi molecolari responsabili degli effetti attribuiti a NURR1.
I ricercatori hanno provato ad eliminare l’azione del recettore negli astrociti e nella microglia per verificarne gli effetti. A tale scopo hanno indotto l’espressione di shNURR1 in questi due tipi di cellule gliali e ne hanno studiato le conseguenze in risposta all’NPS: un rilevante aumento della produzione di mediatori dell’infiammazione, quali il TNF-α e la NO-sintetasi inducibile. E’ interessante notare che il medium prelevato dalle colture di microglia esprimenti shNURR1 risultava altamente tossico per i neuroni dopaminergici. Inoltre, quando il medium veniva impiegato in sequenza per colture di microglia-shNURR1 e poi per astrociti-shNURR1 la sua tossicità era ulteriormente accresciuta, così indicando che NURR1 inibisce in entrambi i tipi cellulari la produzione di fattori tossici dell’infiammazione.
Tanto accertato, i ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti volti al fine di determinare il meccanismo mediante il quale NURR1 influenza l’espressione dei geni infiammatori negli astrociti e nella microglia. E’ risultato che NURR1 reprime la trascrizione di questi geni mediando un processo noto come transrepressione, ossia interagendo sul gene promotore con il transcription factor complex nuclear factor-kΒ-p65. Le evidenze sperimentali hanno dimostrato che questa interazione è basata sulla sumoilazione di NURR1 e sulla fosforilazione di p65 da parte della glicogeno sintetaasi chinasi 3β.
E’ emerso che per la transrepressione NURR1-mediata è richiesto il corepressore COREST insieme con gli enzimi che questo recluta, ossia istone-metil-transferasi G9a, demetilasi specifica per la lisina e istone deacetilasi 1. L’interazione fra NURR1 e COREST richiedeva l’attività della Nemo-like chinasi.
In conclusione, si può osservare che questo studio ha descritto una ruolo in precedenza sconosciuto di NURR1, consistente nella repressione di geni infiammatori potenzialmente neurotossici nella microglia e negli astrociti, con l’effetto sui neuroni dopaminergici di una protezione dalla morte indotta da infiammazione.
L’autrice della nota, che ringrazia la dottoressa
Floriani per la correzione della bozza, invita a leggere nelle “Note e Notizie”
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[Tipologia del testo: RECENSIONE]