SCOPERTI RECETTORI NMDA
SUGLI OLIGODENDROCITI
Gli oligodendrociti, considerati omologhi delle cellule di Schwann periferiche, sono con gli astrociti le cellule più importanti della sostanza bianca del sistema nervoso centrale, e il loro danno è oggetto della ricerca sulla patogenesi di una vasta gamma di condizioni che includono l’ictus, la sclerosi multipla, le encefalomielopatie infettive -quale quella da HIV- la leucomalacia periventricolare e la patologia traumatica del midollo spinale e dell’encefalo.
Si conosce ancora poco circa la patogenesi molecolare del danno della glia, e l’opinione prevalente vuole che il glutammato danneggi l’oligodendroglia (prevalentemente i precursori) agendo sui recettori permeabili al calcio AMPA/kainato e, probabilmente, mediante la reversione dello scambio cistina-glutammato, che priva la cellula della protezione anti-ossidativa.
Si è ritenuto che il meccanismo della lesione degli
oligodendrociti, per azione tossica del glutammato, fosse mediato dal legame di
questo aminoacido ai recettori AMPA/kainato, e non agli NMDA come accade per i neuroni, perché non era mai stata
dimostrata l’espressione di questi recettori sulle membrane oligodendrogliali.
Tre ricerche pubblicate di recente gettano nuova luce sulla patogenesi del
danno glutammato-mediato, dimostrando l’esistenza ed il ruolo di recettori NMDA mielinici (Karadottir, et al., NMDA receptors are expressed
in oligodendrocytes and activated in ischaemia. Nature 438, 1162-1166,
2005; Micu et al., NMDA receptors mediate calcium accumulation in myelin
during chemical ischaemia. Nature [Epub before print 12-21-05]; Salter
& Fern, NMDA receptors are expressed in developing oligodendrocyte
processes and mediate injury. Nature 438, 1167-1171, 2005).
I tre gruppi di ricercatori, indipendentemente, hanno
identificato sulla membrana dei processi degli oligodendrociti in sviluppo e
nella mielina adulta, le seguenti subunità: NR1,
NR2A, NR2B, NR2C, NR2D e NR3A.
Karadottir e i suoi colleghi, studiando precursori, elementi
immaturi e maturi della sostanza bianca del cervelletto e del corpo calloso di
ratto, hanno registrato correnti in ingresso inibite dagli antagonisti degli NMDA. Nel loro modello
sperimentale di ischemia hanno evidenziato che l’azione del glutammato sugli
NMDA dei processi oligodendrocitici porta ad una straordinaria elevazione della
concentrazione di calcio intracellulare a causa delle ridottissime dimensioni
di questo compartimento all’interno dei prolungamenti, con la conseguenza di un
danno demielinizzante molto marcato.
Micu e collaboratori hanno rilevato che un antagonista degli
AMPA (NBQX) era in grado di bloccare completamente il flusso di calcio dovuto
all’ischemia nel corpo cellulare degli oligodendrociti, ma aveva scarsi effetti
sulla mielina da questi formata intorno agli assoni. Coerentemente con questa
osservazione, Salter e Fern hanno dimostrato che il blocco degli AMPA preveniva
solo il danno del soma oligodendrogliale e per impedire la lesione dei
prolungamenti cellulari era necessario ricorrere al blocco degli NMDA.
L’identificazione di NMDA
oligodendrocitici aggiunge una nuova tessera al
mosaico di dati sulle cellule della sostanza bianca. Le scoperte riguardanti la
glia si stanno succedendo a ritmo incalzante, ed hanno definitivamente cambiato
la vecchia immagine di un tessuto con molteplici funzioni trofiche e di
sostegno ma sprovvisto di capacità attive di comunicazione.
La massiccia presenza di questi recettori sulla superficie del
rivestimento degli assoni, suggerisce un nuovo meccanismo di segnalazione neuroni-glia
e la loro peculiare composizione in subunità li rende potenziale bersaglio di
farmaci selettivi, volti a prevenire il danno da glutammato della sostanza
bianca.
L’autrice della
nota ringrazia Giuseppe Perrella e Diane Richmond con i quali ha discusso l’argomento
trattato, e Isabella Floriani per la correzione della bozza.