NGF PER LA TERAPIA
DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
Il nerve growth factor (NGF), la cui scoperta valse il Nobel a Rita Levi-Montalcini, è il prototipo delle neurotrofine, una delle sette classi in cui sono ripartiti i fattori di crescita attualmente noti. Da un punto di vista chimico è un omodimero proteico di 13.250 Da, che interagisce con il recettore TrkA producendo uno nutrito spettro di effetti metabolici sulle cellule nervose bersaglio. Agisce sulle cellule dei gangli nervosi simpatici e su una sottopopolazione di cellule sensitive durante lo sviluppo, prevenendo l’apoptosi delle cellule destinate a maturare[1]; determina lo sviluppo di assoni e dendriti e, mentre sugli elementi del sistema nervoso autonomo continua ad agire nella vita adulta, sui neuroni sensitivi cessa di essere attivo dopo la nascita. Nel sistema nervoso centrale la sua concentrazione è in generale più bassa e lo si reperisce particolarmente nell’ippocampo e nella corteccia; la sua azione è stata descritta in neuroni dello striato e nelle cellule di Purkinje, ma l’effetto fisiologico che ha attratto maggiormente l’attenzione è quello esercitato sulle popolazioni neuroniche colinergiche del proencefalo basale, estesamente colpite nella malattia di Alzheimer. E’ stata infatti dimostrata un’associazione di deficit di NGF con questa grave malattia neurodegenerativa. Su questa base, Cattaneo e collaboratori della Lay Line Genomics di Roma hanno condotto un’interessante sperimentazione per l’impiego dell’NGF nella terapia della malattia di Alzheimer (Covaceuszach S., et al., Development of a non-invasive NGF-based therapy for Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research 6 (2), 158-170, 2009).
I ricercatori hanno trovato conferma che uno squilibrio fra la segnalazione dell’NGF e l’elaborazione dal suo precursore è direttamente e casualmente associata all’attivazione aberrante di una via che porta alla neurodegenerazione. La dimostrazione di questo rapporto causale fornisce una solida base razionale alla sperimentazione dell’impiego dell’NGF umano nella terapia della malattia di Alzheimer, come supporto trofico colinergico di lungo termine per tentare di prevenire o almeno di ridurre il declino cognitivo.
Un problema di non facile soluzione per questo tipo di sperimentazione è costituito dal selettivo ed innocuo invio al cervello del fattore di crescita in una somministrazione protratta che eviti il temuto effetto di attivazione della risposte nocicettive. Per superare questo ostacolo, studi clinici-pilota precedentemente condotti hanno impiegato approcci molto invasivi basati sulla neurochirurgia. Il gruppo di Cattaneo ha invece sperimentato, in modelli animali della neurodegenerazione alzheimeriana, la somministrazione intranasale dell’NGF. Questa via facilita l’accesso al sistema nervoso centrale, minimizzando la biodistribuzione della molecola ai compartimenti dove può attivare effetti collaterali come il dolore.
Allo scopo di distinguere l’NGF somministrato da quello endogeno, per poter ottimizzare il range di dose terapeutica, i ricercatori hanno realizzato una muteina ingegnerizzata del fattore umano, hNGF-61, che è selettivamente riconosciuta da uno specifico anticorpo. E’ importante notare che la hNGF-61 ha mostrato un profilo di bioattività ed una potenza identica a quella del fattore di crescita umano endogeno.
La sperimentazione ha dimostrato che l’hNGF-61 e l’hNGF hanno la stessa efficacia sul fenotipo neurodegenerativo e comportamentale di topi adulti e anziani AD11 anti-NGF. L’hNGF-61 ha in fine dimostrato una maggiore efficacia nella somministrazione endonasale rispetto a quella oculare, nel determinare il recupero fenotipico del danno in topi AD11.
I risultati di questo studio fanno ben sperare per la sperimentazione clinica.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
[1] Non agisce a sostegno della proliferazione dei precursori,
ma consentendo la sopravvivenza selettiva dei neuroni più adatti, proteggendoli
dalla morte cellulare programmata.