IL RUOLO DELLA
NEUROTRIPSINA NEL RITARDO MENTALE
Il ritardo mentale costituisce un’ampia ed eterogenea categoria diagnostica di utilità clinica e riabilitativa, ma insufficientemente definita e caratterizzata in termini neuroscientifici. Il termine “ritardo” si riferisce al raggiungimento delle tappe dello sviluppo neurocognitivo in un’epoca successiva a quella della media dei bambini normodotati, ma, contrariamente al significato intuitivo del termine che implicherebbe solo una posticipazione della maturazione, la categoria del ritardo mentale, secondo i criteri nosografici egemoni espressi dal DSM-IV-TR, dall’ICD-10 e dall’Associazione Americana per il Ritardo Mentale, include varie forme di deficit cognitivo permanente ed evolutivo. Le cause -genetiche, congenite o agenti nelle prime fasi dello sviluppo- possono fortemente influenzare la prognosi, ma sono note o accertabili in una minoranza di casi. Per tale motivo si comprende l’importanza della ricerca eziologica.
Fra i vari fattori in grado di determinare difetti dello sviluppo cognitivo, si annoverano le mutazioni di singoli geni. La ricerca neurogenetica, adottando una convenzione clinica, distingue il ritardo mentale che si manifesta nel quadro di una sindrome complessa da quello che appare isolato ed è perciò detto “non-sindromico”. E’ noto che mutazioni nel gene della neurotripsina possono causare ritardo mentale non-sindromico. Come altri geni umani la cui mutazione può compromettere lo sviluppo cognitivo, il gene per la neurotripsina ha un ortologo nel moscerino della frutta, Drosophila melanogaster, che specifica una serina-proteasi chiamata tequila.
Per comprendere i processi mediante i quali la mutazione della neurotripsina causa ritardo mentale nell’uomo, Didelot e colleghi hanno studiato la tequila in Drosophila, cercando di stabilire se fosse implicata nella formazione della memoria di lungo termine dell’insetto (Tequila, a Neurotripsin ortholog, regulates long-term memory formation in Drosophila. Science 313, 851-853, 2006).
Il moscerino è in grado di apprendere una risposta condizionata che prende il nome di “evitamento dell’odore”. Con uno speciale training si può indurre il consolidamento di questo apprendimento in qualità di memoria di lungo termine.
In pratica, si espongono ripetutamente i moscerini a due stimoli odorosi, uno dei quali è sempre accompagnato da una scossa elettrica che induce l’evitamento: ripetute sessioni di addestramento intervallate da riposo favoriscono lo stabilirsi di una memoria di lungo termine, il cui tratto distintivo è rappresentato dalla sintesi di nuove proteine (un addestramento semplice e intensivo genera memorie più labili che non richiedono sintesi proteica ex-novo).
I ceppi di Drosophila portatori di mutazioni nel gene teq in grado di ridurre l’espressione di tequila, mostravano una ridotta abilità nel formare memorie di lungo termine, sebbene le prestazioni ai tests di memoria di breve temine risultassero inalterati. Per verificare questo risultato i ricercatori hanno adoperato la tecnica della RNA interference per sopprimere selettivamente l’espressione di teq nei corpi fungiformi che sono cruciali per l’apprendimento e la memoria olfattiva: anche in questo caso si registrava la selettiva compromissione della conservazione di lunga durata della risposta appresa.
Questi esperimenti non consentivano, però, di distinguere se l’effetto della tequila mutata consistesse in un difetto dello sviluppo dei sistemi neuronici olfattivi o in un effettivo deficit di formazione della memoria protratta. Per risolvere tale dubbio, Didelot e i suoi colleghi hanno impiegato un sistema inducibile per “accendere e spegnere” l’espressione di teq nei corpi fungiformi in momenti definiti. In tal modo hanno potuto chiaramente dimostrare che la soppressione di teq generava il difetto di memoria e il ripristino dell’espressione reintegrava la funzione.
Se a questi dati si aggiunge che l’mRNA di tequila è upregulated per effetto del training di memoria di lungo termine, si può supporre un ruolo importante di questa proteina e del suo gene nell’apprendimento di lunga durata in Drosophila melanogaster.
E’ probabile, dunque, che nella nostra specie la neurotripsina, che ha una funzione equivalente alla tequila, possa intervenire in processi cruciali per la memorizzazione di lungo termine e, pertanto, il ritardo mentale conseguente a mutazioni nel gene per la neurotripsina si spiegherebbe sulla base della compromissione di tali processi. Proprio questo dovrà essere verificato nei prossimi studi.
L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per
la correzione della bozza.