SCOPERTO MECCANISMO
NEURONI-GLIA NELLA GENESI DELLA MIELINA
L’importanza per la fisiologia cerebrale della funzione di segnalazione della glia è ormai un dato acquisito, alla luce del quale i risultati della ricerca sul ruolo degli astrociti e degli oligodendrociti assumono un rilievo che sarebbe stato difficile prevedere anche solo un lustro fa.
Al cuore delle conoscenze, che negli ultimi anni si vanno accumulando a un ritmo elevato e senza precedenti, vi è la cooperazione fra cellule nervose e gliali, durante lo sviluppo e nel sistema nervoso adulto.
In assenza di dati conclusivi sono state formulate numerose ipotesi circa i processi che determinerebbero la produzione di mielina da parte degli oligodendrociti maturi, ma ora un elegante studio condotto da Tomoko Ishibashi ha rivelato un meccanismo neuroni-astrociti-oligodendrociti, in grado di promuovere la mielinizzazione degli assoni in uno stadio avanzato dello sviluppo e, probabilmente, nella vita adulta (Astocytes promote myelination in response to electrical impulses. Neuron 49, 823-832, 2006).
Il rilascio di ATP dipendente dall’attività, da parte degli assoni, è importante nel promuovere la mielinizzazione durante lo sviluppo, perché inibisce la proliferazione dei progenitori oligodendrocitici e ne stimola la differenziazione nello stadio pre-mielinico. E’ ormai noto da tempo che è l’adenosina prodotta dall’ATP ad avere un ruolo cruciale in questo processo.
Ishibashi e i suoi collaboratori, in esperimenti condotti in co-colture, hanno stimolato neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG) con un tipico pattern elettrico che induce il rilascio di ATP, ed hanno rilevato che la mielinizzazione degli assoni da parte di oligodendrociti maturi risultava sensibilmente accresciuta. L’incremento di mielina sembrava dovuto al composto trifosfato e non all’adenosina.
Per accertarsi che l’effetto fosse da attribuirsi all’ATP e non a un suo prodotto, i ricercatori hanno sperimentato l’efficacia di una forma non idrolizzabile di questa molecola (2MeS-ATP) e di un agonista del suo recettore P2X, ottenendo conferma in entrambi i casi.
E’ noto che citochine come LIF
e cliary neurotrophic factor sono in
grado di promuovere l’attività di mielinizzazione degli oligodendrociti maturi,
per questo i ricercatori hanno valutato la possibilità che tali molecole
partecipassero al processo. Negli esperimenti condotti a questo scopo, un
anticorpo bloccante il LIF ha ridotto marcatamente la mielinizzazione indotta
dalla stimolazione elettrica. Un altro dato rilevante era costituito dal
prolungato innalzamento della quota di rilascio del LIF nel mezzo di coltura in
risposta alle scariche degli assoni sottoposti a stimolazione. Anche questo
incremento del LIF si poteva mettere in relazione con l’ATP in quanto
efficacemente prevenuto dall’apirasi, un enzima che degrada rapidamente l’ATP extracellulare.
Nel sistema nervoso centrale
le più probabili fonti di LIF sono l’astroglia e la microglia. Nelle co-colture
impiegate in questa ricerca era presente l’astroglia ma non la microglia,
dunque era lecito supporre che la fonte di
LIF fosse costituita dagli astrociti. Per
accertarsene, i ricercatori hanno studiato l’espressione del LIF in queste
cellule, sotto l’influenza della stimolazione elettrica degli assoni: il
risultato era un netto aumento dell’mRNA del LIF.
Per avere una riprova decisiva e valutare anche un’eventuale partecipazione oligodendrogliale, il team di Ishibashi ha allestito due distinte monocolture - l’una di astrociti, l’altra di oligodendrociti - e le ha stimolate entrambe con il 2MeS-ATP: solo nel mezzo di coltura degli astrociti si rilevava incremento di LIF.
Dunque, l’ATP stimola gli astrociti che promuovono la mielinizzazione mediante il LIF.
Nelle co-colture di cellule gliali e neuroni del DRG, la quota di astrociti non superava il 3%, sicché gli autori hanno provato ad incrementarne la percentuale fino al 5-15% mediante l’aggiunta di elementi astrogliali purificati, per studiarne l’eventuale influenza sul processo di produzione della mielina.
Ebbene, l’aumento degli astrociti accresceva la mielinizzazione da parte degli oligodendrociti.
Quanto di questo effetto poteva essere ascritto al LIF?
Per rispondere a questa domanda sono stati impiegati astrociti provenienti da una linea genetica di topi con deficit di LIF, cimentandoli con neuroni del DRG e oligodendroglia, nelle condizioni sperimentali precedentemente adottate. Il risultato è stato sorprendentemente netto: l’effetto di promozione da parte degli astrociti era totalmente abolito.
La riprova dell’importanza del binomio astrociti-LIF nel mediare l’effetto che dall’assone (produzione della scarica) ritorna all’assone (formazione della mielina), è stata cercata rimovendo gli astrociti dalle co-colture. In assenza di astrociti la mielinizzazione risultava diminuita, sia a seguito della stimolazione elettrica dell’assone, sia dell’aggiunta di 2MeS-ATP.
In conclusione, lo studio diretto da Tomoko Ishibashi dimostra in maniera chiara ed incontrovertibile che l’attività elettrica degli assoni, mediante l’ATP, stimola gli astrociti a produrre LIF, il quale promuove la mielinizzazione da parte degli oligodendrociti in fase avanzata di sviluppo.
Tale meccanismo, mai così chiaramente, compiutamente ed elegantemente definito dalla sperimentazione, potrebbe avere un ruolo importante anche nella produzione di mielina in età adulta. Su questa base gli autori della ricerca ipotizzano che tali processi di produzione della mielina, dipendenti dall’attività degli assoni, possano avere un ruolo non secondario nella plasticità del sistema nervoso.
Si comprende come la conferma di una visione dei processi di plasticità che includa interazioni neuroni-glia di questo genere, porterebbe a ridisegnare il quadro generale delle basi neurobiologiche dell’apprendimento, confermando le ipotesi avanzate sin dagli anni Ottanta dal nostro presidente, che tracciavano un sistema di sistemi, evolutosi a partire da risposte complessive in grado di costituire lo sfondo di ogni risposta parcellare, e costituito da livelli multipli in gran parte concentrici, ciascuno dei quali limitato dall’equilibrio fisiologico del livello superiore. L’accertamento dei meccanismi con cui la cooperazione neuroni-glia contribuisce alla plasticità, costituisce l’anello di congiunzione fra la plasticità neuronica di livello molecolare e cellulare (recettori, trasmettitori, proteine sinaptiche, dendriti, assoni, ecc.) e la plasticità dei sistemi neuronici e dell’encefalo nel suo complesso.
L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella,
con il quale ha discusso i dati di maggior rilievo recentemente pubblicati nel
campo dell’interazione neuroni-glia, scegliendo il lavoro qui recensito per la
qualità esemplare della ricerca e per i motivi cui si fa cenno al termine della
stessa nota. La collaborazione di Isabella Floriani non è stata limitata alla
resa in corretto italiano del testo, ma ha contribuito a definirne la chiarezza
espositiva e, pertanto, l’autrice gliene è grata. L’immagine presentata sulla “home
page” italiana è tratta dalla collezione di BM&L-International ed è stata
realizzata a scopo illustrativo mediante l’elaborazione grafica di un preparato
di Nicole Cardon, in cui sono visibili astrociti immunopositivi per la proteina
fibrillare acida della glia (GFAP) in una sezione di corteccia cerebrale umana
trattata con la tecnica dell’immunofluorescenza.