NEURONI DEL DOLORE:
SCOPERTA UNA TRACCIA PER IDENTIFICARLI
L’impossibilità di identificare i neuroni sensitivi che
rispondono agli stimoli dolorifici rappresenta da sempre un grosso ostacolo per
la ricerca in questo campo. Sebbene si conoscano da tempo alcune
caratteristiche morfo-funzionali dei recettori, dei pirenofori e delle fibre
assoniche che conducono gli impulsi legati alle sensazioni dolorifiche lungo le
vie ascendenti del sistema nervoso, si è ancora molto lontani da una
caratterizzazione molecolare che consenta un preciso riconoscimento dei neuroni
nocicettivi.
Un nuovo studio condotto dal gruppo di ricerca di Fang (TrkA is espressed in nociceptive neurons and influences
electrophysiological properties via Nav1.8 expression in rapidly conducting nociceptors.
J. Neurosci. 25, 4868-4878, 2005) descrive
le proprietà dei nocicettori che esprimono il TrkA nella radice del ganglio dorsale (RGD) e fornisce
importanti evidenze che associano l’espressione del TrkA alle proprietà
elettrofisiologiche di alcuni nocicettori.
Il TrkA è un gene che codifica per un membro della famiglia
dei recettori neurotrofici della tirosinchinasi che lega il NGF, l’NTKR1, le
cui mutazioni sono state associate con la congenita insensibilità al dolore
(per ulteriori informazioni su NTKR1 si può scrivere all’indirizzo soci@brainmindlife.org).
Il gruppo di Fang, combinando tecniche immunoistochimiche ed
elettrofisiologiche ha riscontrato che il TrkA era altamente espresso solo nei
neuroni della RGD che rispondono a stimoli dolorifici, e soltanto un basso
grado di espressione poteva evidenziarsi in alcuni meccano-recettori di bassa
soglia.
E’ interessante che l’alto grado di espressione era presente
tanto nei neuroni delle spesso sfuggenti fibre a conduzione rapida (Aα/β),
quanto in quelli con assoni a bassa velocità di conduzione (C e Aδ).
Allora i ricercatori si sono chiesti se gli alti livelli di
TrkA potessero spiegare il forte effetto che il NGF esercita su questi neuroni.
Per comprendere i rapporti esistenti fra il NGF, il suo
legame al recettore NTKR1 espresso da TrkA e la fisiologia dei neuroni
nocicettivi della RGD, Fang ha deciso di studiare la correlazione esistente fra
il grado di espressione del recettore e i parametri di attività fisiologica che
caratterizzano le fibre dolorifiche.
Lo studio ha rivelato che il livello di espressione del TrkA
era strettamente correlato con il grado di manifestazione delle proprietà
fisiologiche caratteristiche delle fibre dolorifiche come 1) la conduzione lenta, 2) la lunga durata e la grande ampiezza dei potenziali d’azione
e 3) la
durata dell’iperpolarizzazione, in singoli nocicettori Aα/β.
Viceversa, nei nocicettori con fibre C e Aδ l’alta
espressione del TrkA non mostrava alcuna correlazione con i parametri
elettrofisiologici.
Studi precedenti avevano riportato che il NGF influenza l’espressione
del canale del sodio Nav1.8 nei neuroni della RGD. Questo dato suggeriva la possibilità
che l’associazione fra il TrkA (recettore del NGF) e le proprietà fisiologiche
potesse essere mediata da Nav1.8.
Si è visto che, effettivamente, la correlazione fra densità
di espressione di Nav1.8 e intensità degli effetti elettrofisiologici nei nocicettori
Aα/β, ricalcava quella riscontrata per TrkA. Dunque, si è cercata la
riprova confrontando questo dato con i rilievi di correlazione per un altro
importante canale del sodio espresso sui neuroni nocicettivi della RGD, ma non
regolato dal NGF, Nav1.9.
Gli esperimenti condotti al riguardo dimostrano in maniera
inequivocabile l’assenza di un collegamento funzionale fra TrkA e Nav1.9, a
fronte di uno strettissimo legame fisiologico con Nav1.8.
Naturalmente la conferma dell’importanza di Nav1.8 nei
neuroni del dolore non esclude un ruolo non ancora dimostrato per altri canali
del sodio regolati dal NGF.
I risultati di questo interessante lavoro di ricerca
condotto dal team di Fang ci consentono di fare alcune considerazioni.
Possiamo dire, senza timore di smentita, che la
dimostrazione della specificità dell’elevata espressione di TrkA nei neuroni
nocicettivi sicuramente diverrà a breve uno strumento per l’identificazione dei
neuroni del dolore in molti tipi di ricerca. Un’altra osservazione riguarda l’azione
del NGF sulla regolazione dell’espressione dei canali del sodio nei neuroni con
fibre mieliniche ad alta velocità di conduzione: sicuramente sarà approfondita
tenendo conto anche dei dati emersi da questa ricerca. Gli autori suppongono un’azione
di TrkA anche sui neuroni a fibre C e Aδ, non svelata a causa di un sistema
molecolare di influenze molto complesso.
Un’ultima considerazione che è anche un auspicio: si
potrebbero studiare le modificazioni del fenotipo nocicettivo NGF/TrkA in varie
condizioni patologiche e nei diversi tipi di dolore.