LA NEUROGENESI E IL DOPPIO RUOLO DEL COMPLEMENTO

 

 

Molti tipi di cellule nervose del cervello, e più in generale del sistema nervoso centrale, esprimono il complemento.

Il complemento è un sistema molecolare di rilevante importanza per la risposta immunitaria umorale, costituito da enzimi plasmatici agenti a cascata, da proteine regolatrici e da proteine determinanti lisi cellulare. I suoi elementi costitutivi, o fattori, possono essere attivati in due modi, ossia seguendo la via classica, che include i fattori C1, C4 e C2, oppure la via alternativa dei fattori D, C3 e C; entrambe comportano degradazione enzimatica ed attivazione di C3, dal quale derivano il frammento C3b che attiva il complesso d’attacco C5-9, e frammenti che opsonizzano batteri o altri agenti da fagocitare.

Le funzioni del complemento sono estesamente studiate da decenni, tuttavia non è stato ancora accertato il ruolo che questo sistema molecolare svolge in condizioni fisiologiche nell’encefalo e nel midollo spinale. E’ noto, invece, il suo intervento in molte condizioni neuropatologiche. Ad esempio, l’ischemia determinata da un’ostruzione vascolare cerebrale rilevante o protratta, attiva il complemento che partecipa agli eventi infiammatori alla base della distruzione dei neuroni.

Evidenze emergenti in numerose ricerche hanno messo in relazione il sistema del complemento con la rigenerazione dei tessuti. Nei mammiferi, C3 e C5 sono stati associati alla proliferazione degli epatociti e alla rigenerazione del tessuto epatico; negli anfibi, C3 viene espresso negli arti rigeneranti e, nelle salamandre semi-acquatiche del genere Triturus, C3 e C5 sono stati riscontrati in corso di rigenerazione del cristallino e degli arti.

In questo quadro di conoscenze, nel laboratorio di Marcela Pekna a Goteborg, un gruppo di ricercatori svedesi, inglesi, tedeschi ed americani guidati da Yalda Rahpeymai, si è chiesto se il complemento abbia un ruolo definito e riconoscibile nella neurogenesi (Complement: a novel factor in basal and ischemia-induced neurogenesis. EMBO J. 25, 1364-1374, 2006).

Fino a tempi recenti si è ritenuto impossibile che nel cervello di mammiferi adulti si generassero nuovi neuroni, e solo da un decennio si è dimostrata la produzione di neuroblasti nel cervello umano. Attualmente è noto che, in alcune aree dell’encefalo, minimi processi neurogenetici hanno luogo durante tutta la vita degli animali, e fenomeni più marcati di neurogenesi si osservano in seguito a danni che comportano la perdita di neuroni. Per questo, Rahpeymai e colleghi hanno deciso di studiare il possibile ruolo del sistema molecolare dell’immunità umorale che determina citolisi, sia nella neurogenesi fisiologica, sia in quella conseguente a danno cerebrale.

In questa ricerca si dimostra per la prima volta che i progenitori neurali e le cellule nervose immature esprimono i recettori per i frammenti dei fattori del complemento C3a e C5a. Topi sani, ma con deficit di C3, del recettore per il suo frammento C3a (C3aR) o trattati con antagonisti di C3aR, formavano un numero minore di nuovi neuroni ed avevano una quantità più bassa di cellule nervose migranti dalle aree neurogenetiche: segni evidenti di ridotta neurogenesi.

Lo studio in condizioni patologiche è stato condotto su modelli murini di ischemia cerebrale: i topi con deficit di C3 presentavano un numero di nuovi neuroni nell’area di riparazione del danno e nella zona sub-ventricolare (la principale fonte di neuroblasti) decisamente più basso di quello dei modelli murini di controllo. E’ logico dedurne che il complemento contribuisca alla genesi di cellule nervose nell’ambito dei processi reattivi al danno del tessuto cerebrale. Una facile obiezione a questa lettura potrebbe essere formulata nel modo seguente: in assenza di C3 si può avere una diminuzione delle aree effettive di infiammazione e danno cellulare, perciò il più basso numero di neuroni generati potrebbe essere la semplice conseguenza di un più ristretto volume di danno. In altre parole, l’assenza di complemento porterebbe ad un danno minore per il quale si ha una reazione proliferativa più modesta. Gli autori hanno tenuto conto di questa possibilità, ma i loro esperimenti dimostrano la ridotta produzione di nuove cellule nervose come fenomeno assoluto, riscontrabile in infarti di dimensioni maggiori di quelle dei controlli.

In conclusione, i risultati del lavoro condotto alla Goteborg University sembrano deporre a favore di un ruolo attivo e positivo del complemento nella neurogenesi.

Allo stato attuale delle conoscenze, l’emergere di un doppio ruolo di questo sistema molecolare in risposta al danno cerebrale, con la partecipazione tanto agli eventi distruttivi quanto a quelli rigenerativi, ci appare stimolante e promettente per la comprensione dei livelli di regolazione di questi processi. Non è da escludersi che lo studio in chiave filogenetica dei progressivi adattamenti funzionali del complemento nel corso dell’evoluzione, possa contribuire a farcene comprendere il ruolo nella complessa economia funzionale dell’organismo dei mammiferi e, in ultima analisi, nel nostro cervello.

In un quadro che meglio definisca i sistemi di regolazione di cui il complemento sarebbe l’effettore, risultati come quelli che discutiamo potrebbero apparire tutt’altro che sorprendenti (Si veda, al riguardo, Ruth Williams: “It is surprising that complement can, on the one hand, be involved in inflammation and associated tissue damage, and, on the other hand, support neurogenesis and migration of new neurons.” In Damage versus repair. Nature Reviews Neuroscience 7, 258, 2006 ).

Appare evidente che la dettagliata conoscenza dei meccanismi molecolari correlati con questi due ruoli potrà contribuire alla comprensione dei termini biologici in cui è regolato il bilanciamento fra produzione e distruzione, ed aggiungere un nuovo tassello al mosaico di conoscenze sulle funzioni del complemento.

 

L’autrice della nota ringrazia Giuseppe Perrella con il quale ha discusso l’argomento trattato, e Isabella Floriani per la correzione della bozza.

 

Nicole Cardon

BM&L-Maggio 2006

www.brainmindlife.org