MORTE IMPROVVISA DEL
LATTANTE: UNA NUOVA TRACCIA
La morte improvvisa del lattante (sudden infant death sindrome, SIDS) rimane ancora un mistero, anche se i risultati di molti studi convergono nell’attribuire importanza ad anomalie di cellule nervose che impiegano come neurotrasmettitore la serotonina (o 5HT, dall’acronimo inglese di 5-idrossitriptamina), mediatore che interviene nella regolazione di funzioni quali la frequenza cardiaca, la temperatura corporea e il tono dell’umore. In particolare, da indagini post mortem è emerso che, in oltre la metà dei bambini deceduti per SIDS, i neuroni serotoninergici del tronco encefalico sono quantitativamente eccedenti ed abnormemente conformati, ma non è stato ancora possibile mettere in relazione queste alterazioni cellulari con un meccanismo molecolare direttamente responsabile della morte.
Uno studio recente, condotto da Audero e colleghi sotto la guida di Cornelius Gross, presso l’Unità di Biologia Molecolare del Topo dell’EMBL (European Molecular Biology Laboratory) di Monterotondo, rivela come un’alterazione del sistema di regolazione della trasmissione serotoninergica possa risultare fatale (Audero E., et al. Sporadic autonomic dysregulation and death associated with excessive serotonin autoinhibition. Science 321, 130-133, 2008).
Fra i soci di BM&L è sorto un dibattito sul rilievo di questi risultati, ritenuti da alcuni una spiegazione della causa della SIDS (v. Melinda Wenner, Serotonin and SIDS. Mice reveals how changes to the regulatory system can be fatal. Sci. Am. MIND 19 (5): 8, 2008), da altri considerati solo come un’indicazione generale di un tipo di processo che potrebbe essere in questione, e da altri ancora giudicati poco significativi, perché secondo costoro la causa della morte indotta nei topi sarebbe diversa da quella della sindrome che colpisce i bambini.
Ma vediamo gli aspetti salienti dello studio condotto dal team italiano.
La sperimentazione rientrava in un progetto di ricerca sulle basi biologiche dell’umore e del tono affettivo, che si prefigge il fine di comprendere in che modo i livelli di 5-HT condizionano il comportamento associato all’ansia. Audero e i suoi collaboratori hanno seguito l’ipotesi che attribuisce all’alterata omeostasi della serotonina la causa delle morti improvvise dei lattanti, ed hanno indagato le conseguenze dell’alterazione dell’auto-inibizione dei neuroni serotoninergici, una funzione che in condizioni fisiologiche è ottenuta mediante l’iper-espressione reversibile degli autorecettori 5HT1A. A tale scopo, hanno realizzato topi transgenici stabilmente esprimenti in eccesso questo recettore, che in condizioni naturali regola con feedback negativo gli effetti della serotonina quando è troppo abbondante. Nelle attese dei ricercatori, l’iper-espressione di 5HT1A doveva creare una condizione di squilibrio, specificamente dovuta ad un’accentuazione dell’auto-inibizione. Infatti, nei roditori transgenici i livelli di 5HT erano più bassi ed appariva ridotta l’attività complessiva dei sistemi serotoninergici.
I piccoli dei topi iper-esprimenti 5HT1A presentavano, in un periodo dello sviluppo ben delimitabile, sporadici episodi di bradicardia ed ipotermia improvvisa e drastica, tanto che le complicanze li portavano frequentemente a morte; infatti, circa i tre quarti degli animali transgenici sono morti prima di giungere ai quattro mesi di vita. I ricercatori hanno compreso un legame fisiopatologico importante, rilevando che l’iper-espressione dell’autorecettore non consentiva agli organi innervati dal sistema nervoso autonomo di rispondere fisiologicamente agli stimoli ambientali.
Anche se l’esatto meccanismo che innesca le crisi fatali è ancora da accertare, Cornelius Gross ipotizza che la causa consista nell’impossibilità del verificarsi dell’innalzamento fisiologico dell’attività della serotonina quando richiesto. Ad esempio, la veglia si accompagna ad un alto grado di attività dei neuroni che rilasciano 5-HT, invece durante il sonno, la fase caratterizzata dai rapidi movimenti degli occhi (sonno REM) e dai sogni, si svolge con una notevole riduzione di attività dei sistemi serotoninergici; pertanto il semplice risveglio seguente il sonno REM, richiede ordinariamente un immediato picco di attività serotoninica, con un rilevante scarto fra i due livelli funzionali.
Gross sostiene che l’eccesso di inibizione dei sistemi serotoninergici e la mancanza dell’appropriato effetto retroattivo dei 5-HT1A nei loro topi transgenici determina una condizione di globale insufficienza funzionale del sistema nervoso centrale, come quella che si ha nella SIDS, e porta a morte l’organismo.
Prima di commentare l’affermazione di Gross, ritengo utile ricordare qualche dato sui recettori della serotonina -e in particolare su questo sottotipo- tratto dalle lezioni del nostro presidente, Giuseppe Perrella.
“Agli esperimenti sull’ileo di cavia di Gaddum e Picarelli del 1957 si fa risalire la prima distinzione nell’ambito dei recettori della serotonina: D ed M. Furono definiti recettori D quelli inibiti dalla dibenzilina e recettori M quelli inibiti dalla morfina. Nel 1986 Bradley e colleghi proposero una classificazione basata su precisi criteri fisiologici e farmacologici, che individuava tre categorie: 5-HT1–simili, 5-HT2 e 5-HT3. Ben presto si dimostrò che il recettore D non era altro che il 5-HT2, e il recettore M, il 5-HT3. Attualmente, la maggior parte degli autori descrive 17 sub-tipi recettoriali distinti in 4 famiglie: 3 classi maggiori costituite da recettori accoppiati a proteine G, e la famiglia 5-HT3, la cui natura è quella dei canali ionici regolati dal voltaggio; questi ultimi sono dei pentameri che sembrano possedere l’affascinante proprietà di variare la composizione in subunità in rapporto alla sede topografica di espressione […].
Recettori 5-HT1A. Sono presenti con un’alta densità nella corteccia entorinale e frontale, e in strutture limbiche come l’ippocampo, l’amigdala e il setto. La distribuzione anatomica suggerisce ruoli sia in funzioni cognitive e integrative, sia negli stati affettivo-emotivi. I recettori 5-HT1A nelle aree terminali dell’innervazione serotoninergica hanno localizzazione post-sinaptica. In alcune aree ad alta concentrazione di corpi cellulari di neuroni serotoninergici, come i nuclei del rafe mediano, sono presenti in alta concentrazione sulla membrana del pirenoforo e dei dendriti, ed agiscono da autorecettori somatodendritici implicati nella modulazione mediante feedback negativo della neurotrasmissione di 5-HT. […].
L’attivazione dei 5-HT1A nel sistema nervoso centrale produce una varietà di risposte fisiologiche e comportamentali, dovute all’intervento di questi recettori nella regolazione della nutrizione, della temperatura corporea e del comportamento sessuale. E’ rilevante che l’attivazione dei 5-HT1A stimola il rilascio di ACTH (ormone adrenocorticotropo), con tutte le conseguenze fisiologiche note. Studi di psichiatria molecolare hanno implicato l’intervento dei 5-HT1A nei disturbi d’ansia e in quelli affettivi come la depressione. Nuovi farmaci anti-ansia, quali gli azapironi sostituiti, come il buspirone, sono agonisti con alta affinità per questo sottotipo recettoriale.
La sensibilità e la funzione dei 5-HT1A decresce con l’impiego cronico di agonisti e di numerosi farmaci antidepressivi. A causa del ruolo critico come autorecettori somatodendritici nella regolazione negativa dell’intensità di scarica dei sistemi serotoninergici centrali, la desensibilizzazione dei 5-HT1A da parte di farmaci impiegati nel trattamento della depressione e dei disturbi d’ansia è di grande interesse. Da sottolineare, che l’impiego di agonisti di questi recettori è stato proposto nel trattamento della schizofrenia e di disturbi del comportamento quali aggressività e impulsività.” (tratto da Giuseppe Perrella, Lezioni di Neurochimica. BM&L, Firenze 2006).
Naturalmente chi scrive si rende conto che non è sufficiente questo breve estratto per dare un’idea al lettore non specialista di questo ambito della neurobiologia, tuttavia si spera che consenta di immaginare la varietà e la complessità dei processi di regolazione che riguardano tanti sottotipi di molecole recettoriali. Su questa base, è ragionevole ritenere che i tipi di alterazione della regolazione serotoninergica potenzialmente interessati nella SIDS siano tanti, per cui l’interesse per lo studio condotto a Monterotondo sarebbe maggiore se riguardasse un meccanismo molecolare che specificamente si dimostri essere in questione nella sindrome letale. E ciò sembra che si possa quasi escludere in questo caso perché, da quanto risulta da studi precedenti, i bambini colpiti da SIDS hanno 5-HT1A normali. Dunque, ci sembra eccessivo il risalto che è stato dato a questo lavoro, anche se gli si deve riconoscere il merito di offrire una prova a sostegno dell’ipotesi che attribuisce importanza ad un’inibizione dell’attività serotoninergica centrale quale causa della morte improvvisa del lattante.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE/COMMENTO]