NUOVO MODELLO PER
MALATTIE COME QUELLA DI HUNTINGTON
Le proteine con sequenze ripetute di glutammina (poli-Q) abnormemente estese, tendono a configurarsi in forma anomala e a generare aggregati citotossici. Questo processo patogenetico è stato riconosciuto nella malattia di Huntington (in passato detto Corea di Huntington) e in varie altre patologie neurodegenerative, per questo dette poliglutaminiche.
La citotossicità degli aggregati proteici contenenti poli-Q è stata riportata ai seguenti processi:
1) alterazioni della trascrizione,
2) alterazioni del metabolismo energetico,
3) alterazioni della configurazione (folding) delle proteine,
4) attivazione dell’apoptosi.
Una ricerca condotta nel laboratorio di Richard Morimoto alla Northwestern University nell’Illinois, si è posta il fine di accertare se questi processi possono essere ricondotti ad un unico meccanismo generale in grado di innescare tutta la patologia molecolare delle malattie poliglutaminiche (Gidalevitz et al. Progressive disruption of cellular protein folding in models of polyglutamine diseases. Science 311, 1471-1474, 2006).
In particolare i ricercatori hanno testato l’ipotesi che l’espressione di una proteina contenete una sequenza poli-Q e tendente all’aggregazione, sia in grado di influenzare la stabilità della configurazione delle proteine cellulari metastabili, ossia quei polipeptidi che tendono all’instabilità.
Le proteine mutanti sensibili alla temperatura forniscono un utile modello genetico per lo studio di varianti metastabili: a temperature permissive non si osservano fenotipi anomali, ma alle più alte temperature restrittive, l’equilibrio metastabile salta e le proteine, ripiegate in forma anomala, perdono la propria funzione. Gidalevitz e gli altri collaboratori di Morimoto hanno impiegato vari ceppi di C. elegans sensibili alla temperatura e li hanno incrociati con linee transgeniche esprimenti proteine con sequenze poli-Q espanse. In condizioni normali le varianti di C. elegans termosensibili mostrano il loro fenotipo difettoso solo alle temperature restrittive, ma, ibridate con i vermi esprimenti poli-Q, il difetto si è reso fenotipicamente evidente anche alle temperature permissive.
I ricercatori si sono chiesti in che modo le proteine che presentano poli-Q inducano l’alterazione delle metastabili. Studiando un tipo particolare di C. elegans termosensibile, hanno rilevato che le strutture cristalline anomale solitamente formate dalle proteine con folding alterato alle temperature restrittive, si formavano anche nei vermi ibridi esprimenti poli-Q. Questo suggeriva che le proteine con sequenze poli-Q non esercitano il proprio effetto attraverso interazioni o aggregazioni con le proteine metastabili, ma agendo in generale sull’apparato cellulare necessario per il folding proteico.
Gidalevitz e colleghi hanno anche dimostrato che il livello di aggregazione delle proteine esprimenti poli-Q è accresciuto per feed-back positivo nei vermi poli-Q/termosensibili.
Sulla base di questi risultati gli autori propongono un modello di funzionamento in cui l’alterata configurazione delle proteine metastabili viene adeguatamente gestita dall’apparato omeostatico cellulare in condizioni normali, mentre, con l’espressione di proteine con sequenze poli-Q, si determina il superamento delle capacità cellulari di mantenere l’equilibrio globale che controlla la qualità del folding, con compromissione dell’omeostasi e conseguente accumulo di proteine mal configurate e funzionalmente compromesse.
L’autrice della nota ringrazia Isabella Floriani per
la correzione della bozza.