LEGAME MIELINA-DOPAMINA
NEI DISTURBI MENTALI
Quando si parla di alterazioni della sostanza bianca, in genere si pensa a malattie neurologiche demielinizzanti come la sclerosi multipla, ma in anni recenti le anomalie della parte bianca dell’encefalo sono state associate a numerosi disturbi psichici. Psicosi come quelle schizofreniche e bipolari, sindromi ansiose ed altre comuni condizioni psicopatologiche, sono state messe in relazione con funzioni molecolari anomale della glia.
Ad esempio, alterazioni della segnalazione della neuregulina 1 (NRG1) mediate dal recettore ErbB4, sono state associate alla schizofrenia ed al disturbo bipolare, anche se l’esatto legame patogenetico è ancora oggetto di indagine. Studi condotti in vitro hanno suggerito un ruolo della segnalazione NRG1/ErbB4 nello sviluppo degli oligodendrociti, essenziali per la mielinizzazione dell’encefalo e del midollo spinale.
Fino ad oggi mancavano riscontri in vivo di
questa ipotesi, perciò Roy e colleghi della Harvard Medical School, sotto la
guida di Corfas, hanno studiato topi transgenici nei quali la segnalazione ErbB
era bloccata dall’espressione, negli oligodendrociti maturi e nei precursori,
di un recettore ErbB4 dominante negativo (Roy K., et al.
Loss of
Erb signaling in oligodendrocytes alters myelin and dopaminergic function, a
potential mechanism for neuropsychiatric disorders. PNAS 104, 8131-8136, 2007).
In vivo, la perdita della segnalazione ErbB nelle cellule dell’oligodendroglia comportava una riduzione di spessore della guaina mielinica nel nervo ottico e nel corpo calloso, alla quale faceva riscontro una diminuzione della velocità di conduzione. E’ interessante notare che i precursori oligodendrocitici non erano diminuiti e le cellule mature erano addirittura aumentate: dunque la riduzione di spessore del rivestimento mielinico non era dovuta ad un minor numero di elementi cellulari gliali.
L’osservazione morfologica accurata ha rivelato che, sebbene anche i processi oligodendrocitici protesi ad avvolgere gli assoni immediatamente circostanti fossero in numero normale, le loro ramificazioni erano decisamente più rare rispetto a quelle dei controlli, con la conseguenza di una superficie avvolgente notevolmente inferiore. L’assottigliamento della guaina nei topi con deficit di segnalazione ErbB, si poteva perciò attribuire alle scarse ramificazioni dei processi oligodendrocitari.
I ricercatori hanno valutato nei topi transgenici vari comportamenti considerati convenzionalmente equivalenti a sintomi psicopatologici, ed hanno rilevato una ridotta attività locomotoria ed esplorativa negli spazi aperti e nei labirinti elevati, interpretata come ansia, un’alterata risposta all’intruso, ritenuta omologa dell’atteggiamento relazionale nella schizofrenia, ecc.
Le alterazioni del sistema dopaminergico sono tradizionalmente considerate importanti in psicopatologia, e rappresentano il bersaglio primario degli psicofarmaci nelle psicosi, per questo motivo Roy e i suoi collaboratori hanno voluto accertare nei loro topi transgenici l’eventuale presenza di danni funzionali ai sistemi neuronici basati sulla segnalazione della dopamina.
L’accertamento ha dato esito positivo, mostrando un’accresciuta espressione del trasportatore della dopamina (DAT) e dei recettori dopaminergici D1-like nella corteccia, nel nucleo accumbens e nello striato. Tale quadro molecolare ha reso gli animali suscettibili di manifestare un effetto osservato in pazienti schizofrenici: aumentata sensibilità al rilascio di dopamina per effetto di amfetamina o di agonisti.
Questo studio mostra come lievi alterazioni della struttura della sostanza bianca possano incidere sulla segnalazione dopaminergica inducendo disturbi comportamentali che, se non sono proprio equivalenti ai prototipi umani osservati in clinica psichiatrica, sono a questi accostabili per gravità e, mutatis mutandis, per tipologia.
Il lavoro di Roy e colleghi, afferente al Neurobiology Program del Children’s Hospital di Harvard, mostra l’importanza della segnalazione ErbB nella mielinizzazione del sistema nervoso centrale e fornisce un collegamento meccanicistico fra questa via biochimica ed alcuni sintomi di vari disturbi psichiatrici, incoraggiando ulteriori esplorazioni ed approfondimenti che potrebbero aiutarci a comprendere perché in psichiatria elementi causali molteplici e fra loro diversi possono generare gli stessi sintomi ed un’identica causa possa indurre un intero spettro di sindromi con differenti esperienze di sofferenza individuale.
L’autrice
della nota ringrazia Giuseppe Perrella, presidente della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain Mind & Life - Italia”, con il quale ha discusso l’argomento
trattato, ed Isabella Floriani per la correzione della bozza.