I MICRO RNA NELLO SVILUPPO DEGLI OLIGODENDROCITI

 

 

Gli oligodendociti, le cellule della glia specializzate nel rivestimento degli assoni dei neuroni dell’encefalo e del midollo spinale, originano da precursori in rapida proliferazione (OPC, da oligodendrocyte precursor cell), il cui processo di differenziazione è oggetto di intensi studi. Recentemente sono stati pubblicati due lavori che hanno evidenziato un ruolo cruciale dei micro RNA (miRNA) nella regolazione genica che, nel corso dello sviluppo, determina il destino di questi importanti elementi gliali (Dugas J. C., et al. Dicer1 and miR-219 are requiered for normal oligodendrocyte differentiation and myelination. Neuron 65 (5), 597-611, 2010; Zhao X., et al. MicroRNA-mediated control of oligodendrocyte differentiation. Neuron 65 (5), 612-626, 2010).

Studi precedenti hanno rilevato nel cervello livelli particolarmente alti di miRNA ed hanno stabilito che queste molecole svolgono vari ed importanti ruoli nello sviluppo e nelle funzioni del sistema nervoso centrale. I due studi in oggetto dimostrano che la neutralizzazione dei processi dipendenti dai miRNA negli OPC, mediante l’inattivazione dell’endoribonucleasi Dicer, impedisce lo sviluppo di oligodendrociti maturi e compromette la mielinizzazione del sistema nervoso centrale. In sintesi, i due lavori rivelano che i miRNA intervengono nella repressione post-trascrizionale di geni implicati nella proliferazione degli OPC, così determinando l’uscita dal ciclo perpetuante le forme immature e l’entrata nella via dei processi maturativi.

Barres e colleghi del Department of Neurobiology, Stanford University School of Medicine, hanno identificato tre miRNA che sono marcatamente regolati verso l’alto negli OPC durante la differenziazione degli oligodendrociti nel topo: miR-219, miR-138 e miR-338. Fra questi, miR-219 ha dimostrato di essere necessario e sufficiente alla promozione della differenziazione dei precursori in cellule mature e, inoltre, era in grado di compensare parzialmente gli effetti della delezione condizionale di Dicer.

Come è noto, i miRNA esercitano i propri effetti prevenendo la traduzione dei messaggeri con sequenze che sono complementari alla propria: l’identificazione di questi trascritti fornisce una traccia sul meccanismo impiegato dai miRNA indagati. In tal modo, Barres e colleghi hanno accertato che miR-219 ha come bersaglio l’espressione di geni noti come promotori della proliferazione degli OPC (platelet-derived growth factor receptor-α) e inibitori della differenziazione delle cellule della linea oligdendrogliale (SOX6). Inoltre, miR-219 agisce su fork-head box protein J3 and zinc finger protein 238, fattori di trascrizione che reprimono la differenziazione in oligodendrociti.

A conferma di questi risultati, lo studio condotto da Lu e i suoi collaboratori del Department of Developmental Biology and Kent Waldrep Foundation Center for Basic Neuroscience Research on Nerve Growth and Regeneration, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, ha riscontrato nel midollo spinale di topo che miR-219 e miR-338, all’inizio della differenziazione oligodendrocitica, sono marcatamente regolati in alto e che l’espressione esogena di questi miRNA nel tubo neurale di pollo o nella corteccia di embrioni di topo promuoveva una prematura specificazione e differenziazione degli oligodendrociti. I ricercatori hanno poi rilevato negli embrioni di Danio rerio che il knockdown di miR-219 e miR-338 endogeni bloccava la maturazione di queste cellule gliali.

Oltre SOX6 il gruppo di Lou ha trovato altri targets di miR-219 e miR-338: HES5, un altro fattore di trascrizione implicato nell’inibizione della differenziazione oligodendrogliale e vari geni implicati invece nella differenziazione dei neuroni, quali il fattore di differenziazione neurogenica 1, ISL1 E OTX2.

In conclusione, si può osservare che questi due lavori non solo identificano un ruolo generale dei micro RNA nello sviluppo degli oligodendrociti identificando nuovi mediatori della differenziazione di queste cellule, ma suggeriscono anche la possibilità di un impiego terapeutico di questi piccoli acidi nucleici, per trattare la proliferazione aberrante del glioblastoma o per promuovere la riparazione della mielina del sistema nervoso centrale.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono su questo sito.

 

Diane Richmond

BM&L-Maggio 2010

www.brainmindlife.org

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]