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MECCANISMO DEL DANNO IN MALATTIE COME LA SCLEROSI MULTIPLA
Nella sclerosi multipla e in molte altre malattie demielinizzanti si riscontra danno dell’assone ed alterazione del trasporto assonico, ma fino ad oggi non è stato stabilito con certezza un collegamento causale fra i due processi patologici, né è stato definito un meccanismo molecolare che potrebbe avere questo ruolo. Ora, un lavoro condotto da Kim e collaboratori del Graduate Program in Neuroscience at the Graduate School of Biomedical Sciences, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, Piscataway, New Jersey, USA, fornisce la dimostrazione di un collegamento mediante l’individuazione del meccanismo molecolare (Kim J. Y., et al. HDAC1 nuclear export induced by pathological conditions is essential for the onset of axonal damage. Nature Neuroscience 13 (2), 180-189, 2010).
Le evidenze emerse da questo studio mostrano che il trasporto dal nucleo al citosol dell’istone deacetilasi 1 (HDAC1, da histone deacetylase 1, enzima implicato nella repressione trascrizionale) compromette il trasporto assonico, determinando in tal modo il danno del cilindrasse.
I ricercatori hanno studiato neuroni provenienti da tessuto cerebrale post-mortem di pazienti affetti da sclerosi multipla, dal cervello di topi nei quali era stato indotto un modello sperimentale della malattia mediante cuprizone e da colture ottenute da cervelletto demielinizzato: nel citoplasma delle cellule nervose di tutte e tre le provenienze è stata rinvenuta HDAC1.
Per simulare l’ambiente infiammatorio tipico della sclerosi a placche e di altre malattie caratterizzate dalla perdita del rivestimento mielinico dei neuroni centrali, Kim e collaboratori hanno esposto colture primarie ad eccesso di glutammato e TNF (tumor necrosis factor). Inizialmente, la HDAC1 era localizzata nel nucleo ma, poco dopo l’esposizione al TNF, migrava nel citosol; da qui si distribuiva lungo l’asse maggiore dei neuriti dove formava, all’interno dei grani (beads), gli aggregati molecolari che costituiscono un contrassegno precoce del danno assonico.
Questo dato suggeriva che l’uscita dal nucleo della HDAC1 potesse essere parte del meccanismo che porta alla disfunzione dell’assone.
La trasformazione a grani di rosario (beading) dei neuriti è stata associata con la compromissione del trasporto assonico di proteine e organuli cellulari come i mitocondri. Nei neuroni trattati con glutammato e TNF, il trasporto assonico cominciava a rallentare soltanto quando HDAC1 diventava rilevabile nei neuriti, e il flusso andava incontro ad un rallentamento ancora maggiore quando cominciavano ad apparire beads neuritici.
Tali osservazioni hanno consentito di desumere che il passaggio dell’enzima dal nucleo al citosol precede l’alterazione del trasporto assonico che a sua volta precede il beading localizzato.
Che cosa induce l’uscita dal nucleo della deacetilasi?
I ricercatori hanno rilevato che i motivi molecolari ricchi di leucina della HDAC1 legano l’esportina 1 (CRM1), con il conseguente passaggio attraverso i pori nucleari. Il legame sembra essere indotto dall’ambiente infiammatorio; infatti, solo 5 minuti dopo il trattamento con TNF e acido glutammico, cominciano a formarsi complessi HDAC1-CRM1.
Per verificare l’importanza di questo meccanismo di legame nel passaggio al citosol che si ha in condizioni patologiche, i ricercatori hanno inibito il trasporto dipendente da CMR1. L’esito è stato molto eloquente: si è avuto il blocco dell’uscita dal nucleo di HDAC1, non si è sviluppato beading neuritico e non si è prodotta alterazione del trasporto assonico dei mitocondri.
Tali risultati sembrano chiaramente identificare un ruolo di causa del danno in un preciso meccanismo di migrazione extranucleare. Infatti, ipotizzando che la successione degli eventi responsabili del danno abbia origine con la presenza dell’enzima fuori dal nucleo, i ricercatori hanno provato ad inibire la HDAC1 citosolica mediante l’inibitore MS-275, per verificarne le conseguenze sul trasporto assonico. Come previsto, l’inibizione ha migliorato in modo sensibile lo scorrimento dei mitocondri lungo i cilindrassi dei neuroni esaminati.
Quale meccanismo molecolare determina la compromissione del trasporto assonico?
Kim e i suoi colleghi hanno accertato che HDAC1 nel citosol deve legarsi a KIF2A e KIF5 affinché possano essere inficiati i meccanismi di trasporto.
La prosecuzione della sperimentazione ha poi evidenziato altri dati interessanti.
In neuroni non trattati, i ricercatori hanno rilevato che la proteina cargo dinamina forma dei complessi con KIF2A, KIF5 e α-tubulina; il trattamento con glutammato e citochine impediva la formazione di tali aggregati molecolari. I ricercatori hanno allora provveduto a trattare con l’inibitore della HDAC1 citosolica, MS-275, le cellule nervose in cui le molecole infiammatorie ed l’acido glutammico avevano ostacolato la formazione dei complessi; l’effetto del trattamento è risultato evidente: KIF2A, KIF5 e α-tubulina hanno ripreso ad associarsi alla dinamina.
Concludendo, lo studio di Kim e collaboratori dimostra che citochine ed aminoacidi eccitotossici inducono il passaggio della HDAC1 dal nucleo al citosol dove, legandosi a proteine motorie, impedisce il trasporto assonico dei mitocondri, con la conseguente compromissione della fornitura energetica necessaria alla fisiologia del cilindrasse.
Sulla base di questi dati è lecito prendere in considerazione l’inibizione della HDAC1 citosolica come nuova strategia di trattamento della sclerosi multipla e di altre malattie demielinizzanti.
L’autrice della nota, che invita i visitatori del sito a leggere le recensioni di argomento connesso nelle “Note e Notizie”, ringrazia il presidente Perrella con il quale ha discusso l’argomento trattato e la dottoressa Floriani per la correzione della bozza.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]